转基因产业折戟后，中国会再次错过基因编辑农业么？
图说：植物基因编辑公共技术平台种植的具有高维生素C含量的生菜。（摄影／邸利会）
撰文｜邸利会
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山东济南，西南方向的一个山谷，阳光越过山头落在已经干涸、枯草丛生的河床上。周围的石山上，开垦出的梯田见不到任何作物，反倒是种了成片的柏树。此刻的我，在冬日寒风的包围中，徘徊在一栋二层建筑前，等着几位科学家的到来。
少时，头发略显灰白的牛小牧博士到了，身边还相跟着几位年轻人。我们乘直梯到顶层后，一个巨大的足有上万平的智能温室呈现在眼前，生机盎然，别有洞天。一行行的玉米、番茄、大豆、生菜、小麦、水稻、土豆…… 正茁壮地生长。相比外部的严寒，这里光照充足、温度宜人。
当然，这绝不是一个简单的温室。
这里种植的所有作物，其基因经过了精心的改造，某些方面的表现会“出类拔萃”。徜徉在这现代的“田间地头”，几位年轻的博士轮番向我介绍起他们的杰作——香气四溢的玉米，高油酸的大豆、比肩猕猴桃的高维C生菜、高GABA、高番茄红素的番茄…..
“这些预计什么时候可以在市面上买到？”我不禁问道。
牛小牧博士略微停顿后说：“我们希望尽快能拿到安全证书。”
从他的回答中，我立即明白了其中的“双重”意味——往好的方面看，可以很快；往不好的方面看，就是不知道要等到什么时候。
如果基因编辑作物最终可以在中国实现产业化，济南无疑是一个重要的起点。
2018年5月，美国科学院院士朱健康和济南市政府签约，建设植物基因编辑的公共技术平台和产业基地项目，这也是中国政府首次尝试植物基因编辑的产业化（见《知识分子》报道，朱健康：如何点燃一场植物编辑的产业革命？| 专访）。很快，在平台的孵化下，山东舜丰生物科技有限公司成立，进行产业化的运营。
即便放到国际上，当年的这一系列举措，也展示出相当的前瞻性。毕竟，2012年新型基因编辑方法CRISPR-Cas9才问世，而世界上还没有推出一款基因编辑的农产品。
中国，如果不是领先，也至少是并跑。
然而，回过头看，短短的四年，世界发生了许多重要的变化。
首先标志性的事件是2020年的诺贝尔化学奖，颁发给了两位科学家——杜德纳（Jennifer Doudna）和夏彭蒂耶（Emmanuelle Charpentier），表彰她们研发出基因组编辑方法CRISPR-Cas9。诺奖向来保守，其授予的成果往往需要经历时间的检验，科学家经常是年轻时候做出发现，耄耋之年才获垂青。然而，这次她俩的得奖速度实属罕见。
在2012年6月——她们纯化了Cas9蛋白，证明了这个蛋白在如同导航系统的RNA的引导下，精确定位到某个基因组位点后，可以像一把剪刀，切割DNA链，达到修改基因的目的。
科学家们很快意识到这把“分子魔剪”的强大，其简单、廉价和高效，就像编辑文档一样可以精确地编辑动植物的基因，进而实现按照人的设想，改变生物的特性和功能。很快，围绕着这一技术的应用开发在全世界掀起了热潮，人们纷纷尝试将其用于治疗遗传疾病、农作物育种等领域。
在这四年中，发生的另一件大事是，围绕这一突破性技术的专利诉讼有了一个暂定的结果。
2022年2月，美国专利商标局裁决，博德研究所的张锋团队仍然拥有在真核细胞中使用CRISPR/Cas9技术的专利，而前述两位诺奖得主所在的团队CVC（CVC为加州大学、维也纳大学和Charpentier三个主体的首字母缩写）则失去了该技术在最为关键应用领域的专利优先权。
鉴于潜在的巨大应用前景和商业价值，这两个团队早在2012年就单独向美国专利商标局提交了申请。但这个专利究竟给谁，在此后的几年中，双方展开了激烈的诉讼。对围观的“吃瓜群体”而言，其实不管谁拿到专利，今后只要是在这个工具基础上的开发应用产品，都需要向他们交纳价格不菲的专利费。
这就是技术独占的力量。
在这四年中，另外一个大的变化是，与我们通常见到的一项新技术往往要经历漫长的转化期不同，在基因编辑农产品方面，一些国家已经迅速完成了立法，相关产品甚至已投向了消费市场。
以我这次在济南见到的基因编辑的高油酸大豆为例。
早在2019年2月，Calyxt公司就面向美国的消费者市场推出了这一产品。其原理就是运用基因编辑技术敲除了普通大豆中两个基因（脂肪氧化酶和脂肪去饱和酶），调整了油脂的代谢通路，结果是使大豆中不饱和脂肪酸——油酸的含量大幅上升。
“与普通大豆相比，高油酸大豆中的油酸高达80%，饱和脂肪酸低于20%，几乎不含反式脂肪酸。油酸是单不饱和脂肪酸，对身体健康有好处，而且含量高之后，对油的热稳定性有很大帮助，这样无论是煎炸和烹饪，这个油的品质会非常好。”谢洪涛博士告诉我。他之前在北京生命科学研究所做基础科研，2018年这个平台刚成立后不久加入了进来。
图说：在济南植物基因编辑公共技术平台的温室里，负责高油酸基因编辑大豆研发的谢洪涛博士。（摄影／邸利会）
再比如，我这次见到的高GABA的番茄，早在2021年9月就已经由一家日本公司在本土开启了网上直售。有日本专家评论说，“从那个时刻开始，在供给人消费的产品方面，日本在基因工程技术实践应用方面成为了世界领袖”。[1]
当然，这两种基因编辑农产品只是国际上较早推向市场的。当下，世界各地的科研机构、公司的实验室都有各式各样的一长串的产品在路上。仅以美国为例，就有抗病毒番茄、抗霉的酿酒葡萄、切开后不变黄的苹果、高纤维的小麦、高omega-3油的亚麻荠、不褐变的蘑菇、抗旱的玉米等等。[2]
一场基因编辑的农业革命已经到来，而中国已然落后。
阻碍中国基因编辑农业发展的最大障碍，依然是其“暧昧”的政策。
2022年的1月24日，国家农业农村部印发《农业用基因编辑植物安全评价指南（试行）》，规定未引入外源基因的基因编辑植物将按照本指南开展安全评价，不再参照《转基因植物安全评价指南》；对于目标性状不增加环境安全和食用安全风险的基因编辑植物，经中间试验后，可直接申请生产应用安全证书。
然而对于这一规定，业内的反应有喜有忧：
喜的是，中国终于迈出了第一步，似乎不打算照搬之前的转基因管理法规来管理新的基因编辑作物；忧的是，中国也没有迹象完全摆脱之前的转基因管理模式和框架，对不含外源基因的基因编辑作物施行“免监管”。这里“免监管”的含义是等同于普通的农作物。
“这个基因编辑管理办法最大的问题还是，办法有了，但没有细则。比如说你不能含外源DNA，但是没有告诉你，它接受一个什么样的检测方法，让你证实没有外源DNA；它说你要保证对食品是安全的，对环境是没有影响的，但是它又没有告诉你，要做什么样的实验来证实。”一位基因编辑领域的研究者告诉《知识分子》。
缺乏细则让申请基因编辑作物安全证书充满了变数。
即使是在美国已经上市的高油酸大豆，在舜丰于去年3月份递交了申请后，一切如“石沉大海”、杳无音讯。在这期间，他们三番五次被要求提交更多的材料给第三方检测机构，测基因组、测表达、测蛋白、测氨基酸、测水分，测各种营养成分、测各种生长的表现 …… 可花了几十万，好几个月后，却一直没个结果。
繁琐的审批流程，几乎看不出有任何的简化。
“基因编辑作物这事，在民众的层面，我没有见到有任何的反对。这个没有外源基因引入，就是这个植物它自己基因的改变，而且是非常精确的改变。我们所需要的就是能够真正基于科学，在监管上能够区别对待，最好是做到免监管。” 一位基因编辑领域的资深专家说。
在他看来，理想的情况下，最好是跳出转基因管理的框架，这么做的理由有两个方面：一是，鉴于转基因在中国已经被严重妖魔化，只要是跟转基因沾上边，对于基因编辑的发展就不利；另一方面，最终，“安全证书解决不了基因编辑的管理问题”。
“安全证书对于转基因是管用的，比如用抗虫的基因做转基因玉米，一个转基因事件通过回交转育到各个玉米品种上就行了，就需要一个转基因安全证书就行了，但基因编辑不行。基因编辑有时候涉及的编辑位点特别多，而且都是在各个品种上直接做，好不容易做成一个，不可能再和其他品种回交。最后那么多性状，那么多作物，是不是得有上百万、千万的安全证书？现在这个框架等于是完全不适应现在新的技术发展，”上述专家告诉《知识分子》。
从2018年算起，济南的这个植物基因编辑产业基地项目已经走过了近五年。在这五年中，基地自主研发了基因编辑的底层核心工具（CRISPR Cas SF01和CRISPR Cas SF02），打破了国外对基因编辑核心技术的垄断，取得了一系列“卡脖子”技术的关键性突破。首批的基因编辑产品，如高油酸大豆、香味玉米、高VC生菜也早在2021年就已经创制成功。可以说，目前所有的阻碍因素都不存在或者不那么主要，他们最需要的是一个合乎科学的、宽松的政策。但正在在这一点上，也是让他们最感无力的。
鉴于政策上的不确定，资本市场也持观望态度。本来，在当初给济南市政府的承诺中，五年后第一家基因编辑农产品公司要上市，现在看来也达不成了。“因为投资者看到，政策还不确定，他们不放心。” 上述资深专家有些无奈。
对待基因工程植物，之前各国的态度差异明显，如美国最为开明，欧洲最为保守。
这次新型基因编辑技术到来，欧盟继续其一贯的保守，可也有另外一些国家不再“死脑经”，如脱欧后的英国；还有一些国家，如日本，甚至“画风突变”，转而开始大力支持基因编辑农业。
促使他们转变的关键一点是，这次基因编辑的产品，不含有外源基因，也就是本质上不属于转基因产品。前文介绍的基因编辑的高油酸大豆，高GABA的番茄，都是如此。
这里，我们就简单介绍下日本的高GABA番茄是如何产生的。
此前科学家已经知道，GABA（ɣ-氨基丁酸）这种物质有降血压、使人放松的功效。普通的番茄中就有一定量的GABA，但问题是，量实在太少。那怎么才能提高番茄里面GABA的含量呢？
科学家首先搞清楚了番茄中GABA累积的机理，确定了影响积累的关键基因，然后做实验表明，删除这个基因的一小段后（自身抑制结构域）就可以提高GABA的量。用新型的基因编辑工具CRISPR/Cas9来做这个工作，自然是手到擒来。由于只是敲除了基因，最终基因编辑过的番茄产品没有引入任何的外源基因。
图说：2021年9月，日本投向市场的高GABA的番茄，其基因编辑后的产品不含任何外源基因。（截图自参考资料1）
这个番茄在实验室研发成功后，筑波大学就成立了一家初创公司Sanatech Seed，全力以赴将这一产品推向市场。他们先是收集了实验数据给到一些部门，这个阶段称之为咨询。部门委任的专家确定其是否是基因修饰的植物，对生物多样性的影响，在安全性方面是否可以供人食用等。这个咨询过程不是必要的，只是可选的选项。
在批准商业化后，该公司还特意建了一个网站，收集第一批种植户的意见，得到很多正面的反馈后，该公司开始在一些合作的农场大规模种植，此后正式向市场售卖高GABA番茄。
像GABA番茄这样的基因编辑农产品在日本是属于免监管。其实，不仅是日本，在美国、澳大利亚等国家，只要是最终的基因编辑产品不含外源基因都是免监管。
遗憾的是，在地球另一端的欧盟，在2018年的7月，欧洲法院（CJEU） 裁定基因编辑作物应作为转基因生物进行监管，这也意味着欧洲今后几乎不会再批准任何基因编辑作物。
欧洲此举令一些国家的感到愤懑。
仅仅过了一个月，美国农业部部长就批评欧盟的做法是“落伍”的、是“开倒车”。确实，欧洲法院作出这个裁决所依据的法案已有25年，四分之一世纪之久。紧接着三个月后，阿根廷、美国、澳大利亚、巴西、加拿大等13个国家共同签署一份声明，主要目标是“协调努力，确保包括基因编辑在内的这些技术的监管方法以科学为基础并在国际上得到协调。”[3]这一联合声明被看作是直接针对欧盟而来。
值得注意的是，脱欧后的英国在法规上近些年出现了松动迹象，有望允许基因编辑农产品上市。去年5月份，英国政府向议会提交了法案，为在英格兰种植和饲养转基因动植物铺平道路，而且预计一款基因编辑的番茄将很快推向市场。[4]
总体来看，在对待基因编辑作物上，尤其是不含外源基因的类别，“免监管”不仅是一些国家已经在采用的措施，很可能也是未来全球协调管理框架的一个趋势。全球化贸易之下，如何面对国外的基因编辑产品，中国也亟需进行政策的调适。
吊诡的是，与相对“冷清”的基因编辑作物产业相比，中国在基因编辑领域的论文产出却蔚为可观——与CRISPR基因编辑技术相关的论文占比逐年上升，从2013年的8.07%增加到2019年的24.73%。
与此同时，中国在基因编辑技术的研发投入上也迅速增加。
在科技部制定的《“十三五”生物技术创新专项规划》的前沿关键技术中，基因编辑技术就是要攻关的四大重点任务之一。专项规划在植物基因编辑领域的投入为3602.93万元，重点开展已有基因编辑工具的衍生技术开发以及创制高产优质多抗基因编辑新材料和新种质。除此之外，国家自然科学基金委从2016年以来，资助了39项基因编辑领域相关的项目，总经费在2786.00万元。近来启动的农业卡脖子项目，基因编辑技术攻关也在其中，专项经费的量级在亿的级别。
但所有的这些投入，最后产出如果只是论文的话，对农业的实际影响是不大的。中国在发展转基因方面就有过这样的“前车之鉴”。（见《知识分子》报道：飞蛾来袭，转基因玉米却来不及种了）。
2008年7月，200亿的“转基因生物新品种培育科技重大专项”启动，8年之后，转基因专项实施办公室对转基因重大专项的实施效果进行总结，除了克隆了3000多个功能基因，获得了1000多项专利，发表了多少篇高水平的水稻研究论文外，也提到了产业化，只是相对来说，有点“乏善可陈”。事实上，除了抗虫棉外，中国的转基因作物产业化几乎无所作为，没有什么实质性的进展。
此次陪我参观基地的多位博士，之前也都是在科研院所或者大学从事科研，最终产出就是论文。从事面向市场的研发几年后，他们才意识到，发论文只是第一步，与产业化比，堪称一步和一万步的区别。
“我拿水稻举个例子。” 张金山博士说，“通常认为粒数增多了，产量增加，我们看到一篇发在《科学》杂志上的文章，说找到了控制粒数的基因，发表了好多年了，都说增产非常好。我们做了以后才发现粒数确实增加了，但是有效分孽数就少多了，所以其实你真要整个种在大田，产量并没有增强。”
他解释说，其实不光是这篇文章，基本上100%的论文都是这样，只是看一个想看的，然后把故事讲起来很漂亮，但“它只关注一个性状；在真正的应用上，就要全盘考虑总体是不是好，方方面面都要考虑到，要不然你这个品种就不会成功。”
对于张博士他们来说，目前做的事情，有可能惠及中国的农民和农业，而不是只发一些论文——这些论文，在多少年后，几乎可以肯定的是，大部分将堆在一个蒙满灰尘，无人翻看的的角落，被迅速遗忘。
结束参观的时候，冬日的阳光早已消失在了山峦后面，夜幕降临，我要告别他们返回居所。车辆开动，身后的那栋二层建筑也渐渐远去，直到完全隐匿在漆黑中，却留给我满载的疑问：
山东济南燃起的这颗基因编辑火种，是否可以继续燃烧，释放其巨大能量，给中国未来的农业带来革命性的变化？中国还有没有可能在世界先进国家、甚至部分发展中国家大力开放创新，大举推进基因编辑农作物全球市场化的竞争中分得一杯羹，还是甘居人后？中国会不会再次错过这场决定未来农业命运的新技术革命？这些目前还是生长在温室里面的、精彩纷呈的“新物种”能否有一天能冲破隆冬的严寒，迎来温暖和煦的春天？
制版编辑 | 小圭月
