新药申请被暂停，基因编辑疗法走向临床还有哪些挑战？-资讯-知识分子

新药申请被暂停，基因编辑疗法走向临床还有哪些挑战？

2022/11/11

导读

11.10

知识分子

The Intellectual

基因编辑疗法仍需克服重重挑战 | 图源：istockphoto.com,rommma

导读

基因编辑技术CRISPR-Cas9在2012年的横空出世，使得人类通过基因编辑手段治愈遗传疾病的梦想更近了，也带动了基因编辑疗法开发和投资的空前繁荣。目前，已有一些公司将体外基因编辑治疗管线推进到了临床试验阶段，而大多数企业的管线尚处于临床前研发阶段或新药临床试验申报阶段。

然而，具体到被寄予厚望、更具挑战的体内基因编辑疗法，距离临床应用仍然面临巨大挑战。在这篇文章中，基因编辑技术从业者吴奇详细介绍了基因编辑疗法的发展，当前的产业格局以及体内基因编辑疗法亟待跨越的三座大山。

撰文 | 吴奇

责编 | 陈晓雪

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2022年11月7日，美国生物医药公司 Verve Therapeutics 发表声明，美国食品药品监督管理局（FDA）已暂停其基因编辑疗法Verve-101的临床试验研究新药（IND）申请。

Verve-101是一款用于治疗杂合子家族性高胆固醇血症的药物，今年7月在新西兰完成首例患者给药，是全球首个进入临床试验的体内碱基编辑疗法。而碱基编辑技术，由美国哈佛大学刘如谦团队发明，被认为是下一代基因编辑技术，具有安全性好、编辑更加精准的特点。

目前还不清楚FDA为何暂停Verve-101的IND申请。随着CRISPR-Cas9和碱基编辑等基因编辑技术的发明，基因编辑领域迎来研发和投资的热潮，但体内基因编辑疗法目前尚未有任何产品获批上市，走向实际应用挑战重重。要真正发挥体内基因编辑的作用，我们还需要在基因编辑工具、脱靶风险控制和递送效率等方面的大量基础研究工作支持。

基因突变带来了人类的性状多样性

也可能导致疾病

近30年测序技术的快速发展，让我们认识到虽然人与人之间的基因同源度非常高，但仍然存在非常少量的基因差异，有些差异基因遗传自我们的祖先，有些则可能是偶发产生的基因突变。这些差异让我们拥有不同颜色的头发、皮肤与虹膜等等。在演化上，这些基因差异使我们能更快速的适应多变的环境，但有时也会带来适应性缺陷或遗传性疾病。

由于基因序列上的突变、缺失、插入、重组等现象导致的罕见遗传病，全球目前已发现有数千种，覆盖人数超过3亿。每一种罕见遗传病的发现，及其致病过程与遗传特征的鉴定，都凝聚了无数患者及家属的血与泪，以及几代科研与医学工作者的大胆探索和辛勤付出。但是，超过90%的罕见遗传病仍缺乏有效的治疗手段。

以肾上腺脑白质营养不良症（Adrenoleukodystrophy，ALD）为例，这是一种X染色体隐性伴性遗传病。由于ABCD1基因的缺陷，导致体内超长链脂肪酸异常积累，破坏髓鞘和脑神经系统。患者多为男性，发病年龄中位数为7岁。发病后患者会逐渐出现神经退行性病变，失去说话行动，吞咽甚至呼吸的能力，从发病到死亡往往仅有几年的生存期。

1992年，美国拍了一部电影《罗伦佐的油》（Lorenzo's Oil），讲述了关于ALD的一个真实故事。奥登夫妇的孩子洛伦佐，罹患了罕见的ALD。当时针对ALD并没有任何有效的治疗手段，仅能通过 “低脂饮食” 来尽可能控制超长链脂肪酸的积累。夫妻两人为了救自己的孩子，自学医学知识，希望能找到一种治疗的手段。经过数年的努力，他们发现通过摄入一种特殊的混合脂肪酸，可以显著降低洛伦佐体内的超长链脂肪酸水平，能够显著减缓ALD的病情恶化。他们将研究出的这种油命名为“洛伦佐的油”。在他们的呵护下，洛伦佐的预期寿命被延长了至少20年。

遗憾的是，洛伦佐的油只能延缓疾病的恶化，并不能从根本上治愈疾病。与之类似的许多其他遗传病的现存疗法也存在类似的问题。

例如，血友病同样是一种X染色体伴性遗传的隐性遗传病，发病者主要为男性。患者基因组内的凝血因子编码基因缺陷导致体内缺乏凝血因子蛋白。历史上著名的英国维多利亚女王就是血友病基因的隐性携带者。因欧洲王室之间的通婚，使血友病基因传播到了各国王室，致出现了多位“脆弱”王子。血友病同样是无法被完全治愈。仅可以通过定期通过静脉注射获取重组凝血因子蛋白的方式来缓解症状。

因此，从发现这些疾病大多来源于我们自身基因组DNA上的缺陷那天起，就诞生了一种从根本上治愈罕见遗传病的大胆方案：

既然基因出现了缺陷，那最直接的治疗思路就是：给他一个正确的基因。

美国蓝鸟生物公司（Bluebird Bio）最近获批的基因疗法，就是一种基因增补疗法。

2022年8月和9月， FDA先后批准了蓝鸟生物治疗β-地中海贫血症（β-thalassemia）和肾上腺脑白质营养不良症（ALD）的两款基因疗法。这两款疗法的定价分别为280万美元和300万美元。

针对肾上腺脑白质营养不良症，蓝鸟生物的基因疗法（Skysona）是将正确的ABCD1基因装载于慢病毒载体中，再转导到患者自体的造血干细胞里，这些细胞就具有了能合成正常ALD蛋白的功能，即恢复了对超长链脂肪酸的代谢能力。然后再将这些造血干细胞回输到患者体内，即可达到治疗的目的。

类似地，血友病也可通过这样策略进行治疗。目前一种可行的方案，就是通过腺相关病毒（AAV）作为载体来携带凝血因子基因进入患者体内，提供相比于定期静脉注射重组凝血因子更持久的治疗效果。

然而，通过病毒载体递送功能基因的基因增补疗法并不完美。

例如，慢病毒载体本身存在向基因组整合的风险，这种整合是随机的，错误整合导致抑癌基因被破坏，就可能会有癌变的风险，当然在这类体外转导回输疗法中会对转导后的细胞进行全面的质控，但风险依旧不能排除。另外，即便转导成功，病毒载体也会随着时间缓慢降解。近期有研究发现，单剂量AAV注射后经过数年后，凝血因子的产量会降低到刚接受治疗后的10%左右 [1]。而基于AAV病毒载体往往无法进行二次注射，因为首次注射时大剂量注入的病毒颗粒会刺激免疫系统产生免疫记忆，二次注射时大部分的病毒颗粒就会被抗体中和。还有一个问题是，病毒载体的生产成本非常高，一般单人单剂量所需的AAV的生产成本往往就高达数十万美元，因此基于病毒载体的基因疗法成了迄今为止最贵的药物，这使得无论是患者个人还是医疗保障体系都无法轻松承担。这也是蓝鸟生物最新获批的两款基因疗法定价昂贵的重要原因之一。

而从完全治愈遗传病的角度来看，基因增补疗法可以在一段时间内使患者的症状减缓，甚至消失，但因为这种疗法并没有改变我们自体细胞的基因组序列，病变的基因依旧存在，随着患者体内病毒载体的降解，病症仍有较大可能重新出现。因此，科学家们期待能从我们自身的基因组下手，改变导致这些遗传疾病的基因。

揭开基因编辑的秘密

上世纪70-80年代，科学家发现了基因的同源重组 (homology directed repair, HDR)现象。简单来说，序列高度一致的两段DNA，会在特定的细胞生理状态下（例如细胞分裂前期）出现极低频率的DNA序列交换。如果我们可以人为引入一段DNA序列到细胞里，而这段DNA序列包含有一段位于中间的目的功能基因序列和分布在两端的同源臂序列（与想替换的靶基因两端序列高度一致），那么就有一定的概率将细胞中的病变基因替换成我们人为引入的正确基因，实现修补基因缺陷的目的。

不过，这样的效率往往低得可怜，通常小于十万分之一，显然没办法用来做基因治疗。后来，科学家发现如果我们能在病变的靶基因中间给它剌上一刀，导致双链DNA断裂，就能显著提升同源重组现象发生的效率，使其达到百分之几甚至几十，这使得修复基因组中的基因缺陷成为可能。

但新问题又出现了：怎样才能在基因组DNA上的特定位置剌上一刀呢？

科学家希望找到一种可编程的分子剪刀。它需要满足两个最重要的特征：

1，能够被灵活设计来匹配不同的靶DNA序列，即具有可编程性；

2，能够在识别位点的附近切割DNA产生双链DNA断裂，即具有核酸酶活性。

在2012年之前，已存在有锌指核酸酶（Zinc-finger nuclease, ZFN）和转录激活样效应因子核酸酶（Transcription activator like effector nuclease, TALEN）这两种可编程分子剪刀。它们都是通过串联一系列具有DNA识别功能的蛋白质模块来特异性识别一段人为设计的靶DNA序列，再通过融合的核酸酶来切割DNA。

然而，这两种工具缺点也十分明显。首先蛋白识别DNA的特异性并不是100%一一对应的。出现兼容性识别到其他的DNA序列上的概率并不低，并且这种脱靶的DNA结合往往难以预测。另外，每设计构建靶向于某一位点的分子剪刀，就需要按识别的DNA顺序来组装这个分子剪刀的编码基因序列。想识别9个碱基对的DNA就需要串联组装3个锌指蛋白编码基因，或串联组装9个转录激活样效应因子编码基因。这说起来简单，但在分子生物技术上，一次性连接多个DNA片段事实上还是非常具有挑战性的。门槛高、成本高的问题，使基因编辑技术在很长一段时间里一直被高悬于象牙塔的最顶端。

直到2012年，法国微生物学家埃马纽埃尔·卡彭蒂耶（Emmanuelle Charpentier）和美国生化学家詹妮弗·杜德纳（Jennifer A. Doudna）系统性解析了来源于酿脓链球菌中获得性免疫系统——CRISPR-Cas9系统的分子机制，使基因编辑变得更加简单和高效，也使许多疾病的基因疗法称为可能。CRISPR-Cas9系统与之前的两种分子剪刀大不相同，识别不再依靠串联的蛋白模块，而是依靠Cas9蛋白介导一段引导RNA序列与靶DNA序列之间的碱基互补配对，当完全匹配时，Cas9的核酸酶功能就会被激活，产生双链DNA断裂 [2]。

之后，以卡彭蒂耶和杜德纳为创始人的基因编辑公司 Intellia therapeutics，开发了针对一种名为 “转甲状腺素蛋白淀粉样变性”（Transthyretin amyloidosis, ATTR）的罕见遗传病的基因编辑疗法，并在2021年8月在《新英格兰医学杂志》（NEJM）公开了首批临床试验的结果 [3]。

转甲状腺素蛋白（TTR）是一种由肝脏为主导合成的甲状腺素转运蛋白，正常情况下会形成同源四聚体结构。但当它的编码基因出现几种特定的突变时，这种蛋白就会错误地聚集成淀粉样纤维，集中分布于患者的神经系统、心血管和生殖系统中，形成多种类型的病征，并显著降低患者的预期寿命。转甲状腺素蛋白淀粉样变性疾病目前全球约有5万左右的患者，在非裔美国人中相对盛行。这种疾病具有渐进性，即没有人为干预就会一直恶化下去。

目前干预该病的疗法主要有两类，一类是转甲状腺素蛋白四聚体稳定剂，例如tafamidis，可减缓突变蛋白的淀粉样变性。另一类是基因沉默药物，例如Patisiran，它的本质是一种小干扰RNA（siRNA），通过脂质纳米颗粒（Lipid nanoparticle, LNP）将siRNA递送至肝脏细胞中，siRNA能够抑制突变蛋白的合成。只是，患者需要定期且长期摄入药物，却无法做到完全的治愈。

CRISPR-Cas9基因编辑技术的出现，使治愈出现了可能。前期的研究发现完全失活TTR编码基因并不会对人体的正常生理功能产生影响。那么，想要治愈它，只需要将肝脏细胞中突变的TTR基因完全破坏即可。

这里就要提到真核细胞中的另一种DNA修复机制，即非同源末端重组（NHEJ），这种机制时时刻刻都在监控细胞核里的基因组DNA序列是否出现了双链DNA断裂。一旦出现了双链DNA断裂，NHEJ相关蛋白就会快速响应保护断裂的DNA末端，并快速将断裂的DNA再重新连起来。这一机制事关细胞的生死，如果双链DNA断裂不能及时修复，或同时细胞中出现大量的双链DNA断裂，都可能直接导致细胞死亡。但这种快速响应修复机制却存在缺陷，重连的DNA往往会出现一点小错误，一般会缺几个碱基对或多几个碱基对。因此，如果我们利用CRISPR-Cas9基因编辑器，在目标基因的蛋白编码序列上引入一个双链DNA断裂。接下来细胞自己的NHEJ修复机制发挥作用，几个碱基的缺失或插入，就足以完全破坏一个编码基因的三联体读码框，最终失活基因的功能。

Intellia设计的治疗方案，就利用了非同源末端重组的机制。经过化学修饰的引导sgRNA与编码Cas9核酸酶的mRNA，分别包装在表面嵌有胆固醇分子的LNP中。静脉注射后，LNP在载脂蛋白的帮助下会主要进入肝脏并与肝脏细胞的细胞膜融合，将引导sgRNA与编码Cas9核酸酶的mRNA运输到细胞中。在细胞自身的翻译机器的帮助下，Cas9核酸酶得以合成，并与sgRNA结合进入细胞核，在突变的TTR基因上引入双链DNA断裂。细胞的NHEJ机制在修复双链DNA断裂过程中，就会破坏失活突变的TTR基因。从公开的治疗数据来看，经过单次注射（3.0 mg/kg）一个月后，患者的血清中的转甲状腺素蛋白水平就降低到治疗前10%左右的水平。

对于不同类型的遗传病，往往需要根据病变基因的特征设计对应的个性化治疗方案。例如，大多数的遗传疾病都是因为基因中的单核苷酸多态性（即单点突变）导致的，但突变的类型却多种多样，不仅如此，相同或相似的病征背后的遗传因素也存在多样性（即相同或不同基因上的存在不同突变）。还有一些遗传病是因为部分基因片段的删除、异常重复、或重排等等。

相对来说，ATTR的基因编辑治疗方案是比较简单的，即①基因编辑器打断突变基因，②细胞NHEJ修复过程失活突变基因。但想要实现对特定类型基因突变的精确修复，仅使用“分子剪刀”来打断突变基因是不够的，因为细胞的NHEJ修复途径并不会完全按我们想要的方式来修复打断的突变基因。另外，人体内大多数的细胞也并非都处于分裂活跃期，因此想通过引入修复模板和细胞的同源重组途径来精准修复打断的突变基因也几乎不可能。

近年来，以哈佛大学刘如谦教授团队为主导，先后开发了基于CRISPR-Cas9系统且不依赖于细胞修复途径的两类基因编辑器——碱基编辑器与先导编辑器 [4-6]。它们都可以不打断或不完全打断基因的前提下修复基因突变，使得基因编辑更加精准。这些新型基因编辑工具的出现，为开发新型基因编辑疗法提供了更多可能。目前，刘如谦作为创始人的BEAM Therapeutics和Prime Medicine两家公司正在分别尝试将这两项技术应用于遗传病的基因编辑疗法中。

但体内基因编辑作为新兴疗法，走向应用的过程注定充满了各种挑战。

基因编辑产业格局：群雄逐鹿

以CRISPR-Cas9系统为代表的多种基因编辑技术的横空出世，带来了基因编辑产业的空前繁荣。

目前国内外已成立有数十家基因编辑公司，大多公司的创始人都来自于研发基因编辑相关技术的大学实验室。整体来看，这一行业还处于群雄逐鹿的发展早期。这些公司大体可分为两种类型，一类专注于研发基因编辑工具，以对外专利授权和合作研发为主要业务。另一类也是最多的一类，将现有的基因编辑工具，例如CRISPR-Cas9等转化开发为针对特定疾病的基因编辑疗法，它们的主要业务与开发小分子药物的逻辑基本类似，开发的基因编辑疗法被视作一种特殊的药物，同样需要经历临床前研究阶段（靶点功能验证、动物试验、药理毒理评估、安全性评估、生产工艺质量和稳定性研究等）；临床试验审批；1期2期3期临床试验；新药上市审批；上市后研究；上市后再审批等步骤。

当然，基因编辑疗法相比于小分子药物开发具有诸多方面的优势。首先，基因编辑疗法目前多是开发针对罕见遗传病（孤儿病）的疗法，因此在新药临床试验审批等过程中往往更加快速。另外，基因编辑的靶点通常是DNA。DNA作为靶点通常更加简单。而小分子药物的靶点通常是蛋白质，在靶点验证阶段需要花费的时间更长。小分子药物的研发周期多在8-10年以上，而基因编辑疗法的周期相对短一些。

只是，基因编辑疗法还太年轻，目前仅有国外Intellia Therapuetics、Editas medicine、CRISPR Therapuetics、国内的博雅辑因等几家公司，将基因编辑治疗管线推进到了临床试验阶段。大多数公司的管线都尚处于临床前研发阶段或新药临床试验申报阶段。

其中走的较快的管线，都不约而同的选择了地中海贫血症和镰刀型贫血症的基因编辑治疗。这是因为这两种疾病都是走体外编辑细胞再回输体内的技术路线，即分离患者的造血干细胞，在体外进行基因编辑后，再回输至患者体内。体外编辑基因的难度比体内低很多，相对来说不需要挑剔基因编辑工具的尺寸，可选择的基因编辑方法更加多样化、不挑剔递送载体和方式。而且对编辑效率要求相对不高（可分离出成功编辑的细胞），脱靶问题也相对更加可控、易于评估。在以上两种疾病之外，利用基因编辑技术改造T细胞和NK细胞再回输给患者的CAR-T和CAR-NK技术也十分热门。而体内基因编辑治疗管线的推进则相对来说会缓慢一些。

体内基因编辑疗法的三座“大山”

目前限制体内基因编辑疗法发展的主要有三大方面，分别是基因编辑工具的限制，脱靶的风险和递送的效率。

基因编辑工具箱是基因编辑领域内竞争最激烈的地方，可编程核酸酶、脱氨酶、逆转录酶等都是其中影响基因编辑成败的重要工具。年初刚刚落下帷幕的美国CRISPR-Cas9专利之争就是最好的证明。经过10年的研究与探索，可用于基因编辑的CRISPR-Cas系列核酸酶已有数十种之多。除了Cas9家族之外，还有Cas12家族核酸酶可用于编辑DNA。除此之外的Cas13家族可用于编辑RNA。但大多数此领域的专利归属权都在美国的几家单位（哈佛大学博德研究所、加州大学系统等），而基因编辑相关技术已被列入了技术进出口管制清单。Cas9专利产生争议之后，各单位对专利保护范围的限定都十分细致。而且，由于美国专利法的保护范围往往十分宽泛，这使得后来者原创发现保护新的基因编辑工具更加困难，往往只能获得有限的专利保护。近年来，国内的数家研究机构，例如中科院神经科学研究所、中科院动物研究所、上海科技大学、华东师范大学、复旦大学等，在新型基因编辑工具开发领域内也取得了令人瞩目的进展和突破。

脱靶是评估基因编辑器性能和基因编辑疗法安全性的重要指标。如果双链DNA断裂出现在本不该出现的地方，特别是抑癌基因中间并导致其失活，则存在诱发癌症的风险。在开发基因编辑疗法的过程中，尽管研究者会提前进行多个维度的离体细胞中脱靶现象评估，但仍无法排除体内编辑时出现脱靶编辑的可能。目前有许多研究者致力于改善CRISPR-Cas9系统的脱靶现象，并开发了诸多经过改造的Cas9核酸酶变体，例如xCas9, SpRY, Cas9-HF1等等；或发现了其他新型Cas核酸酶，如Cas12家族核酸酶被不断扩充，已被证实可用于哺乳动物细胞基因编辑的类型就有Cas12a(又名Cpf1）, Cas12b(又名c2C2）, Cas12e (又名CasX)， Cas12f (又名Cas14)，Cas12i，Cas12j (又名CasΦ)等。目前较多研究结果认为，Cas12家族核酸酶的保真性是高于Cas9的（但核酸酶活性往往弱于Cas9）。

在脱靶问题上，一般认为在细胞中核酸酶活性越高，脱靶出现的可能性就越高。在优化Cas9保真性的过程中，有时脱靶率的降低也伴随着核酸酶活性的显著降低，脱靶有时只是降低到了某种脱靶检测方法的检出限之下。而不同的脱靶检测方法之间也存在很大的区别。例如，体外脱靶检测方法（Digenome-seq，Circle-seq等）中，多使用分离纯化的人细胞基因组DNA在体外进行切割试验，然后进行全基因组测序或局部捕获测序来鉴定脱靶切割位点，但这类体外方法往往存在较多噪音，其鉴定的许多位点无法在细胞体系中验证。而基于离体细胞的检测方法（例如Guide-seq, PEM-seq）等，大多需要利用特殊的细胞内DNA重组事件，例如外源提供的短双链DNA的插入或双链DNA断裂导致的染色体重排等，这些方法鉴定出的脱靶位点虽然较容易被重复验证，但检测灵敏度却相对受限。并且以上的这些检测方法大都依赖高通量测序技术，最终数据分析过程中阈值的划定也显著影响着对脱靶事件的判定。目前脱靶检测尚缺乏一种较为通用且公认的方法。

另外，具体到碱基编辑器，其刚刚问世时，科学界普遍认为不产生双链DNA断裂的碱基编辑器应该会更精准更安全。在精准方面相比打断DNA的方式，碱基编辑器确实可以做到不打断DNA就能实现单个碱基的改变。但事实上，碱基编辑时若编辑窗口内存在多个底物碱基，则均可能会被编辑或同时被编辑，缩小编辑窗口可以更加精准，这却缩小了碱基编辑器可编辑的范围。在安全性方面，目前已证实可实现的C->T碱基编辑的CBE（cytosine base editor）的安全性欠佳，因为胞嘧啶脱氨酶是一种针对单链DNA的脱氨酶，而细胞在多种生理过程中都会暂时性出现单链DNA，胞嘧啶脱氨酶就可能在这时发生脱靶编辑。而实现A->G碱基编辑的ABE（adenosine base editor）的安全性则相对较好。

有了好的基因编辑工具和方法，还需要把它们高效送到特定的细胞或组织器官中才能发挥功能。目前的主流递送工具有LNP脂质纳米颗粒、AAV腺相关病毒、 LV慢病毒、 VLP类病毒颗粒等。

在新冠疫情之后，mRNA疫苗能快速推广得益于LNP递送技术。而LNP技术同样可以用来递送基因编辑工具。其优点是：相对廉价、制备简单、不挑剔递送物的分子类型和尺寸。本文开头提到的Verve Therapeutics公司暂停IND的基因编辑疗法，即是通过LNP递送技术，利用碱基编辑技术抑制肝脏中 PCSK9 基因的表达，从而降低低密度脂蛋白胆固醇，实现对包括杂合子家族性高胆固醇血症在内的心血管疾病的预防和治疗。但是，目前LNP仅能实现比较高效肝、肺等器官的定向递送，相对缺乏递送灵活性。

AAV是一种目前公认安全的病毒载体，组成结构简单，经人工改造后可以不包含病毒基因元件。而且，AAV目前发现的血清型众多，具有比LNP更好的组织器官特异性，例如在眼睛、耳朵等特殊器官的递送方面。但AAV的最大限制是其承载能力十分有限，极限承载容量约为4700 nt的单链DNA。例如分子尺寸较大的Cas9和Cas12a类型核酸酶，以及基于它们开发的碱基编辑器，都很难通过AAV进行递送。目前有诸多研究团队致力于开发具有更小分子尺寸的基因编辑工具。AAV的另一个问题就是生产成本居高不下。使用AAV向大器官递送基因的成本，可能高达每剂数十万美元。AAV还存在一个问题就是人体免疫，大部分人在一生中都感染过腺病毒或腺相关病毒，就可能已经存在抗体，这可能削弱递送的效果。而且，正如前文所说，患者在经过一次AAV治疗后，抗体的水平会显著提高，使得二次治疗几乎不可能。另外，虽然AAV本身是安全的，无DNA重组风险，但如果使用AAV携带基因编辑器进入细胞，递送的基因编辑器将可能存在数年之久，这无异于是在细胞里放了一颗不定时炸弹，或许在体外的脱靶检测中数天到数周的周期里无法检测到脱靶编辑，但数年的时间很难说是否会有可能产生不可预期的脱靶。

在细胞生物学中已广泛应用的另一种高效的基因递送工具是慢病毒LV。这是一种有缺陷的HIV病毒，本身就存在向基因组整合的风险。目前国外已有基于LV开发的基因治疗管线因为LV的安全问题而停止研发了。近期基于LV研发的VLP，则解决了安全性的问题。VLP中不再包含LV的遗传物质，仅利用了病毒的外壳，将需要递送的蛋白或核酸分子包装在内部。

结语

基因疗法目前虽然多关注于罕见遗传病，但在未来解决了诸多限制因素后，必然也会拓展至常见病的领域。而由于基因疗法能从源头上治愈疾病，因此可以预见基因疗法将是未来我们战胜疾病、延长寿命、提升生活质量的必然选择。

参考文献：（上下滑动可浏览）

1. Samelson-Jones, B.J. & George, L.A. Adeno-associated Virus Gene Therapy for Hemophilia. Annu. Rev. Med. (2022).

2. Jinek, M. et al. A programmable dual-RNA-guided DNA endonuclease in adaptive bacterial immunity. Science 337, 816-821 (2012).

3. Gillmore, J.D. et al. CRISPR-Cas9 In Vivo Gene Editing for Transthyretin Amyloidosis. N. Engl. J. Med. 385, 493-502 (2021).

4. Anzalone, A.V. et al. Search-and-replace genome editing without double-strand breaks or donor DNA. Nature 576, 149-157 (2019).

5. Gaudelli, N.M. et al. Programmable base editing of A*T to G*C in genomic DNA without DNA cleavage. Nature 551, 464-471 (2017).

6. Komor, A.C., Kim, Y.B., Packer, M.S., Zuris, J.A. & Liu, D.R. Programmable editing of a target base in genomic DNA without double-stranded DNA cleavage. Nature 533, 420-424 (2016).

制版编辑 | 姜丝鸭

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