曾艺，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心
获奖理由：肯定她在发现组织器官的成体干细胞方面的贡献，支持她探索基于成体干细胞的胰岛体外重建和体内再生修复。2021年9月，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心研究员曾艺获得第三届“科学探索奖”，其研究成果是在国际上首次证明胰岛中存在成体干细胞，为胰岛再生提供了重要的理论创新，特别是为“胰岛体外重建”的设计带来了前所未有的变革。近期，《知识分子》拜访了她位于上海的办公室，为您揭开这位女性科学家的迷人风采。
撰文｜邸利会
如果创作欲来了，曾艺会埋头伏案，握石执刀，有时一刻就是几个钟头。篆刻这门看起来有点冷门的技艺，是她2010年回国后 “半路出家” 自学的，用她的话说，“网上买了套工具直接就上手了。”她对自己的手始终很自信。譬如，有时候学生做不成实验，她会过来 “激” 他们一下—— “难道非要我出手吗，我来我肯定行”。这话说出口的时候，连她都不知道哪来的这种自信。在曾艺的办公室里，我见到了其中一些作品。这些闲章，少数自己留着，大多数直接送人。如这枚镌刻着 “何事惊慌” 的梅花章，送给了实验室一位处于 “人生转折点” 的博士后；又比如这枚 “鱼乐”，送给了一位名字里有 “鱼” 的学生。
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不过，相较于篆刻这种外化的表达方式，她对古诗词的爱更深沉绵长，如今每晚要听着它们入眠。曾艺说，刚回国那会，她感到没办法再像以前那样，从身边形形色色的人身上吸收营养。当看到身边很多人追求的，想要的目标都比较趋同的时候，她就有种 “抗拒”，不想变成那个样子。比如在某个阶段一定要拿个奖，某个时候一定要拿杰青，假如拿不到就是失败—— “我是害怕的，这就使得我退了一步，去中国古典诗词中去找寻我的知己，去和这些先贤做朋友。”可是我问她最喜欢谁，她却说自己太 “贪心” 了，很难抉择。她喜欢李白的狂放与飘逸，说他是中国最伟大的诗人；她也说，其实每个知识分子心里都住着一个陶渊明；在她意气风发、最有斗志的时，心意相通的是辛弃疾，而在烦躁不安时，能把她 “带走” 的无疑是王维……不过，她说，那么多美好的诗句，最想刻成章留给自己的，是苏东坡的十六件赏心事（注1），无奈篇幅太长，目前只断断续续刻了几句，但终究会有完成的一天。在美国斯坦福大学做完博士后，2010年，曾艺到所里面试。一位面试官问，如果你将来只能有一名学生，只能做一个课题，你要做哪个？曾艺说，我还是要致力于发现成体干细胞（不同于胚胎干细胞，成体干细胞存在于已经成年的动物的器官，也称组织干细胞）。另一位面试官问，做干细胞的人很多，你能不能有不一样的想法？曾艺说，第一步，如果没有在器官里面找到干细胞，那后面的事情都是瞎忙。早在斯坦福时期，曾艺的隔壁实验室就是做血液干细胞的 “大拿”，而在整个成体干细胞领域，血液的研究要领先很多。曾艺说，他们的思路影响了她。“如果要找干细胞的标记物，你就要找细胞表面标记物，因为如果有了这个，才能通过分离活细胞做很多功能性的实验，只有做了功能性的实验才能反过来证明这颗细胞是干细胞。” 她说。也就是在十多年前，刚回国的时候，曾艺就知道自己要做什么，中途也没被分散精力，先发一些文章去交账，最后真的在成年小鼠某些器官里面找到了成体干细胞。“我一直还算是比较坚定，又有些运气。” 她说。回顾这么多年的科研经历，她所做的事情几乎可以用一句话概括，那就是找寻器官中的成体干细胞，并在体外合适的培养条件下扩增它们。“其实我们实验室的网站很久没更新，有时候我都忘了主页写了些什么，等5年后再去更新，发现自己的目标，其实一点都没有变。” 她说。然而，做起来也许不那么快。直到2014年10月，回国5年后，她的第一篇文章才发表，发现在成年小鼠乳腺中存在干细胞，且具有多潜能性（此前被广泛接受的理论认为，乳腺干细胞仅有单一分化潜能），能够在乳腺发育过程中分化形成所有的乳腺细胞类型。又过了五年多，她的团队接着发现了在成年小鼠的胰岛中也存在着干细胞，可以分化成胰岛全部细胞类型，不仅如此，他们还在体外将此种成年胰岛干细胞培养成了胰岛类器官，移植回小鼠体内后能治疗糖尿病 [2]。
图3 在曾艺办公室的墙壁上，挂着各种类器官的图片，中央蓝色圆球为胰岛类器官 | 邸利会/摄
一项研究花费五年的时间，在生命科学领域，倒也不算很长，最大的挑战在于破除长期形成的 “偏见” 并不那么容易。很长时间里，学术界认为，哺乳动物一旦到了成年，在胰腺中就不存在胰岛干细胞了，能分泌胰岛素的胰岛贝塔细胞偶尔进入分裂状态，产生新的胰岛贝塔细胞。在前期发现蛋白C受体（Procr）是乳腺成体干细胞标记物的基础上，他们继续考察是否在其它器官中也存在蛋白C受体标记的成体干细胞。“除了乳腺，我们也把小鼠的各个器官都取了，实验室里大家分一分去看看，当看到在胰岛里的现象的时候，真的是非常吃惊。当时我们对胰岛干细胞的认识不多，了解到原来学术界普遍不认为存在这样一群干细胞时，我们就知道需要更多更确凿的证据。” 曾艺回忆道。成年人的胰岛很少，全部分离出来可能也就几毫升，大概50到80万个。同时，胰岛也很小，直径大概50至200微米，一个150微米大小的胰岛约有1000个细胞。而在这1000个胰岛细胞中，成体干细胞只占约1%，也就是10颗。为了得到更扎实的证据，他们调整了标记的效率，只追踪一颗干细胞，一段时间后，这颗细胞变成了多颗细胞，其中包含了胰岛细胞的全部分化类型，如阿尔法细胞、贝塔、德尔塔等。这无疑符合干细胞的两个特征，能产生更多的后代，后代包括了该组织中所有的分化细胞类型。“其实实验做到这，就可以是一篇完整的文章了，但在这个问题上因为有了成见，可以想见大家会很挑剔，我们就问自己，还能再做些什么可以说服大家，我们就想干脆就再前进一步，把应用也做出来。” 曾艺告诉我。她口中的“应用”，简单的说，就是把体内的胰岛干细胞分离出来，拿到体外的条件下，培养成胰岛类器官，在糖刺激下分泌胰岛素，进一步移植到糖尿病小鼠体内后，看小鼠的血糖是否可以恢复，病症得以减轻。在一间细胞房内，透过显微镜，我见到了在培养皿中散布的胰岛类器官——粉粉嫩嫩的 “小肉团” 挂在纤细血管编织的网络中。曾艺开玩笑说，以前养其它组织的类器官的时候，有很多形态，拍出来的照片特别美，可自从做了胰岛干细胞后，拍出来的类器官照片都不怎么好看了。然而，养成这不怎么好看的 “圆圆一坨” 却不容易。在刚开始的时候，才养了七天，细胞就死掉了。渐渐地，曾艺他们意识到，体内的胰岛细胞外面都有血管环绕，也许可以加入血管内皮一起培养。这一改进之后，终于突破了 “七天之限”， 可以多养一段时日。然而又碰到了新的问题：养到28天的时候，所有的分化细胞类型都出现了，唯独缺少贝塔细胞。没有了贝塔细胞，就无法分泌胰岛素，就不能算作是一个有功能的胰岛。“养不过七天这个困难就磕了一年，好不容易过关了，类器官却不分泌胰岛素，解决这个问题就又磕了一年。某天，我和这篇文章的第一作者王代松聊天，我说你看，我们在体外培养这个胰岛，培养基的糖浓度都是恒定的，但是我们平常血糖浓度都是波动的，吃不吃饭是不一样的，要不我们试试调一下糖浓度，12个小时高糖，12个小时低糖。结果经过三天的刺激，就分泌胰岛素了。” 曾艺回忆道。在这个不断尝试的过程中，曾艺说，之所以坚持下来，就是得坚信能养成，慢慢地一个条件一个条件地去试，没有什么特别的诀窍，最后能成只能说是坚持再加一点运气。
图4 2016年5月，曾艺在巴黎的居里研究所做演讲，和居里夫妇塑像合影，觉得儿时的梦想实现了。
在紧邻曾艺办公室旁边的实验室里，我还见到了为人类健康作出巨大贡献的小鼠。这些关在笼子里的 “小家伙们”，从外表看，似乎没什么特别之处。曾艺的一位助手告诉我，链脲佐菌素注射一周后，有些就患上了糖尿病。为了近一步验证的需要，他们将体外培养的胰岛类器官移植到了这些得了糖尿病的小鼠体内，看它们是否可以恢复正常的血糖调节的功能。结果发现，真的可以。这一结论的重要意义不言而喻：既然小鼠可以成功，也许人也不远了。全球有4.3亿糖尿病患者，中国占了四分之一。一般认为，人类的糖尿病有两种类型。1型是自体免疫性疾病，分泌胰岛素的贝塔细胞遭到了破坏；2型是胰岛素在降低血糖方面效果越来越差。目前，细胞治疗、胰腺或者胰岛移植被认为是有望治愈尤其是1型糖尿病的疗法，其基本原理是通过移植的胰岛细胞代替损坏掉的贝塔细胞，但其中的问题之一是，供体太少。如果像小鼠那样，在成人体内找到成年干细胞，在体外培养成胰岛类器官，再移植回病人体内，也许就能恢复血糖的调节功能。这无疑是一个诱人的前景。想到这些，曾艺有种突然间被赋予了某种使命的感觉。她向我讲述了近期看到的一部短纪录片 [3]，一位得了1型糖尿病的女孩以及她的家长如何日夜不停地每隔三个小时测量体内的血糖浓度并注射胰岛素。在影片中，孩子的妈妈说，很多和自己孩子一般大的“病友”就是因为错过监测血糖，第二天发现已经离开了人世。“我看了特别受触动。我想，如果可以给她移植我们扩增的胰岛细胞，恢复血糖的自主调节，她就不用每天监测血糖，打胰岛素，就一劳永逸的解决了这个问题，回到正常的生活。” 曾艺说，科学家其实做到后面可能很少再会为发文章而激动了，但如果最后能救人，就真的会很激动。去年，实验室的一位学生 “出山” 的时候，曾艺刻了一枚章送他，刻着 “此间能静坐，何必在山林”。她说，这句话多多少少也代表了她此刻的心境。现在的她，就是这样一种最为安心的状态：做基础科学的，如果最后能惠及人们的健康，会觉得三生有幸。
注释及参考文献：
1.苏东坡的十六件赏心事，“清溪浅水行舟；微雨竹窗夜话；暑至临溪濯足；雨后登楼看山；柳阴堤畔闲行；花坞樽前微笑；隔江山寺闻钟；月下东邻吹萧；晨兴半炷茗香；午倦一方藤枕；开瓮勿逢陶谢；接客不着衣冠；乞得名花盛开；飞来家禽自语；客至汲泉烹茶；抚琴听者知音”。
2.https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867420302257
3.Midnight Three & Six | Op-Docs | The New York Times, https://www.youtube.com/watch?v=OMvpLm6vguA
