两获化学诺奖，沙普利斯的非凡人生
2022/10/10
导读
需要勇气才能在科学上突破平庸达到无人区
2022年诺贝尔化学奖得主之一，美国化学家卡尔·巴里·沙普利斯（K. Barry Sharpless）
翻译整理 | 董佳家
A simple life—finding function and making connections
简单的一生-寻找分子功能和链接
Karl Barry Sharpless & Jan Sharpless
因为父母对我的管教不严，也可以说是放纵，我从小就很随性的寻找自己需要的惊喜和刺激。我的自学和成长开始于六岁那年，我找到了一艘带马达的8英尺长的小艇，偷偷独自驾驶着小艇开上了马纳斯宽河，一直开出了几英里远，甚至开过了入海口，直接到了海上。我在小学的时候，完全凭着自己的兴趣，我就已经成为了合格的水手；能够捕捉鳗鱼，螃蟹的渔夫；和一个敏锐好奇的观察家和实验主义者。终于，在小学还没毕业的时候，我已经可以自力更生，并且成为了一个无所畏惧的自学者。
事实上，当我的父母第一次和我的妻子，简（Jan Sharpless），见面时，我母亲对她说：“祝你好运吧，我从来也没能成功教会过这家伙任何东西。”
也许每个人都不太一样，我是真的不一样。但我真的不希望我的学生们也经历到这些 “不一样”。不过，我在科研上学到一些经验可以使大家获益，所以我接下来将打开我个人的 “行李箱”，希望大家听完后能够觉得对你们有些帮助。
传奇的瑞士化学家阿尔伯特·艾申莫瑟（Albert Eschenmoser）这样评价过我：“和巴里在对话时，他要说出些啥真是完全不可预测的。如果和普通人在一起，你可以预测你们的对话内容，但是和他不行。”
思维的非线性（跳跃性思维）可能是我最明显的，困惑的，甚至是烦恼的特点。我喜欢关于非线性思维的定义：“人类思考的时候会同时向多个方向拓展，而不只是一个 “逻辑” 的方向。”同时，我需要兴奋，刺激，甚至让人感到惊恐的事情，灵感和不寻常——这些元素让我感到自己的存在。
在达特茅斯学院，我的第一次英文作文居然得了F，那实在是太让我震惊了。恐惧使我变成了一个狂热的学习者，我拼命学习直到没有问题能难倒我。只有化学对我来说相对容易些，我遗传了父亲过目不忘的记忆力，一辈子就靠着这个去学习那些化学反应，所以自然科学的课程对于我来说相对容易些，我也能有时间去掌握那些成为课堂上好学生的技巧。对于失败的恐惧感使我前行，但是绝佳的老师和求知的快乐真正把我转变成了一个好学者，特别是关于文学的爱好者。我喜欢詹姆斯·乔伊斯 [2]《尤利西斯》里面提到的 “无可避免的视觉认知” 那段。
我本来是读医学预备科,但是却加入了助理教授汤姆.斯潘赛教授[3]（Tom Spencer）那间画满电子转移机理箭头的实验室。化学家都知道那是怎么样的生活，一旦我开始对解决他的化学问题感兴趣，我便鲁莽的通过自学那些我能找到的所有化合物，主要是靠闻味道来准备各种实验。在实验之余，闲暇时，我们就通过在黑板上画分子结构的方式来讨论化学，这成为我之后最大的爱好之一。同时，我也开始爱上了元素周期表。
图6 尤金·凡·塔梅尔伦教授（Eugene E. van Tamelen，1925-2009）
非常幸运，我被安排与鲍勃科茨（Bob Coates）一起工作，他当时是实验室的博士后，他现在已经从伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校荣誉退休了。在他细心的指导下，我学会了我的第一个 “研究绝招”：你如果能够足够快速的证伪实验早期那些 “貌似正确” 的结论，你就会越快的推进，找到下一个新的发现。我叫这个方法：“证伪法”。
后来，当我的学生带来好的实验结果的时候，我一定会说：“去试试让这个反应失败！（找到反应性的局限）在挑战反应性的时候同时设计不同的几个思路，快速推进那些能够存活下来的思路，永远注意寻找反应性的线索并且设计不同的方法来质疑这些线索。
像我父母那样，麻省理工学院对待他们的助理教授很放纵，允许我这样恐惧和讨厌写作的教授不去申请美国国立卫生研究院的研究经费，在度过了两年不需要申请经费的好日子后，系主任格伦·波奇托尔德（Glenn Berchtold）给了我两个选择，要不就跳到海里去安德烈亚·多里亚沉船上去寻宝，要不就写个基金申请书。
写基金申请那年真的改变了我的一生，当年在斯坦福图书馆当中大量阅读学到的知识给了我灵感，在MIT我开始认真的寻找那些元素周期表里反应性研究尙浅的元素。20世纪上半叶那些严谨细致的化学报导让我真正开始理解和比较分子的性质，包括它们的颜色，性状，溶解度和稳定性。
从早年我在达特茅斯的时候，硒的奇怪性质就吸引了我，部分也是因为它是生命的必需元素而且具有氧化还原的活性。在麻省理工学院，早年从斯坦福大学的大量相关阅读中学到的知识成了我的潜意识，这使我着眼于已发表的关于SeO2化学的机理。实际上，之前的机理是不可能的，因此我们在实验室进行了研究。令人惊讶的是，这个领域对我们完全敞开了；我找到了属于自己的方向。接下去，我们迅速做出了许多重要贡献。硒化学成为我申请NIH基金的主题，我也很快被广为人知。
我们的实验室刚刚起步，我们的研究方法是探索元素周期表中那些缺乏文献的空白。我们利用了其他化学家们都不希望探索的“可怕的黑暗地方”（偏见和恐惧症）[5]，通过发现许多有用的烯烃氧化反应，大大的扩展了合成化学的范围。
事后看来，令人惊讶的是，化学领域里简单的 “偏见和恐惧症” 的影响是如此之大，以至于我的实验室的研究方向：将 “恐惧症” 从周期表中清除，拥有了多年的 “排他性”。
大概因为在玛纳斯宽河上工作，智商似乎不那么重要，所以我后来的野心从来没有被复杂的游戏所吸引-认为复杂的合成化学是唯一值得的方向。我就这样无意间成为了一名工艺化学家，按制药公司的标准，这是蓝领，因为那里的药物化学家都是精英。
到1970年代中期，我们的方法得到了大量的应用和引用，这给了我们很大的鼓励，从而加速了我们在这个领域（烯烃氧化）工作的热情和创造力。我的博士后，已故的鲍勃·迈克尔森（Bob Michaelson）于1973年的重要发现，以及我们课题组对烯烃氧化化学的热爱，直接导致我的博士后香月勗（Tsutomu Katsuki）在1980年发现了不对称环氧化（AE）反应 [6]。
图8 著名的Sharpless 不对称环氧化反应
发现不对称环氧化反应后，我需要新的刺激，所以我准备寻找新的领域。
发现不对称环氧化反应大约2年后，我与著名的有机化学家德里克·巴顿爵士（Sir Derek Harold Richard Barton）[7] 进行了一次改变我人生的对话。当我告诉他，我打算不再做不对称催化作用而是去开辟新的领域时，他严厉地问我：“您认为还有其他催化不对称反应需要被发现吗？” 我说：“是的，我知道有。” 德里克爵士说，如果我不这样做，那么不对称环氧化反应可能是一个孤儿反应，而德里克·巴顿是一个很有说服力的人！
不对称环氧化反应使我们如此忙碌，我们没有回到亨特斯的发现，但这个方向在我的博士后埃利克.约克布森（Eric Jacobsen）和已故的伊斯特万.马尔科（Istvan Marko）带领下又一次有了金子般的发现：不对称催化的双羟基化反应（AD）[8]，这是一次真正的胜利，一个极好的，通用的，高实用性的反应。
我没有任何实验室管理方面的好建议，但是关于科学发现的建议却是另一回事：我始终在寻找线索，并一直遵循那些好的线索，即使需要以牺牲掉现在实验室的优先事项为代价。不必担心您会错过什么，因为作为研究者最后唯一重要的是您发现了什么，因为还有很多的新东西等待被发现。作为研究者，提出好的问题至关重要。平行假设推论 [9]，大量平行可行的假设，还有元素周期表，永远不会让您失望。
1982年，我写过一项NIH的基金申请提案，希望使用胺与环氧化物的反应将那些非天然的分子模块连接在一起，然后用组合化学的形式去合成，希望产物能有有趣的分子功能。NIH没有支持我们。
（1992年）我加入了位于加州的斯克里普斯研究所，并开始为一家组合化学公司提供咨询。同时，我开始专注于寻找一种快速，可靠地发现新化学反应性和分子功能的方法。我当时的计划是只使用少数几个最佳反应去链接分子模块，希望在没有溶剂的情况下进行定量的反应（从而快速实现分子功能）。我的学生珍妮特·伊丽莎白·皮斯（Janet Elizabeth Pease）在1996或1997年尝试了我们当时认为最好的六个反应，产率高达96％，在后来这些成为了点击化学的首次尝试。但是后来我们很快放弃了无溶剂的反应，转而坚持使用水作为溶剂。
在许多候选名称中，Jan和我决定将这种方法称为 “点击化学”。因为在我们看来它能最准确的描述我们的想法，汽车后排座椅的安全带的隐喻能最成功地解释我们的目标：只有预定的搭扣可以连接对应的接口-中间的安全带不能扣到侧安全带。连接的成功得到保证，并且一旦建立便是永久的。在汽车中，弹簧锁紧的卡扣发出咔哒声。[10]
我们称自己为 “三个朋友” [11]，并称自己的点击化学手稿为 “宣言”。这篇论文于2000年8月提交给德国应用化学杂志。杂志的主编皮特.格利兹（Peter Gölitz）愿意推翻负面评论，但是他确实担心过我能否面对后果，成为国际化学界的 “傻瓜”。2001年5月，“点击化学：通过几个好的反应实现分子功能” 在网上发表了。[12]
2002年，我有幸被邀请与克雷格·霍克（Craig Hawker）一起参加了首次在悉尼大学举行的 “康福思讲座”，克雷格是加州大学圣塔芭芭拉分校的著名材料科学家，他创始了包括Olaplex在内的多家企业。他写信给我说道：“Olaplex的灵感可以追溯到多年前您在悉尼的演讲，您的演讲彻底改变了我的思路。正如您提到的，约翰·康福思爵士[18]（Sir John Warcup Cornforth）本人的话：‘向工业化学家们提供所谓的优雅，困难且昂贵的工艺是毫无用处的，他们的理想之选是那些甚至可以在废弃的浴缸中进行后处理的反应。只需要一个没有文化的独臂残疾工人就能够熟练的，通过排水孔，直接以100％的纯度和产率连续收集得到反应产品的工艺。’ 您关于反应效率，简单和正交性的关键信息（这些是所有点击化学反应的标志）在今天的化学界引起了更大的共鸣。”
图17 六价硫氟交换（SuFEx）反应的发现
是那么多和我一起工作过的人帮助我达到了今天的成就，我感谢他们所有人。我也希望向很多在我的实验室工作过的同事道歉，他们中的一些人并没有得到他们应得的待遇，没有得到他们应得的文章，甚至没有得到太多与我交谈的机会。我也想向那些从来没有来得及感谢过的，那些将工作献礼给我，给我礼物和恩惠的化学界同事们说声抱歉。对不起！其实关于很多事情，我是完全失败的。这么多年来，我完全自私地享受着作为化学家的乐趣，很多人为此做出了牺牲。我真的很感谢你们，我身上的每一个分子都感谢你们！
在有生之年看到 “简单（的化学）” 和 “（分子的）功能” 受到了大家的青睐，我真的很高兴。在结束时，我想引用麻省理工学院的斯蒂芬·布赫瓦尔德 [20]（Stephen Buchwald）在2015年给我写的一封信，提醒我需要勇气才能在科学上突破平庸达到无人区，这真让我感到很欣慰。他可能是上个世纪化学家中我唯一的追随者。
“您在化学上的成就对我的研究方向有深远的影响-您专注于简单而且有用的化学。您的帮助是我成功的关键。这些年来，每当碰到问题，我一遍又一遍地求助于这个原则，即：“（碰到同样的问题）Barry会怎么做？”在前进道路上，我一直忠实的履行您“做重要且实用的化学”的研究哲学，这成就了我的今天。当我快60岁生日时，我只想感谢您。”
译者按：
[1] 一个海边小镇, 美国新泽西洲。
[2] 爱尔兰现代主义作家
[3] Tom Spencer, 达特茅斯学院，著名生物有机化学家。
[4]，Eugene E. van Tamelen，斯坦福大学，生物有机化学家，仿生合成领域开创者。
[7] Sir Derek Harold Richard Barton，有机化学巨匠，1969年诺贝化学奖获得者。
[9] Strong inference, 是一种科学研究（逻辑思维）方法论，强调平行假设而不是单一因果关系推论：“In philosophy of science, strong inference is a model of scientific inquiry that emphasizes the need for alternative hypotheses, rather than a single hypothesis to avoid confirmation bias.”
希望理解该方法论建议先看这个视频。
[11] 这是一部著名美国喜剧影片，《Three Amigos》。
“What was your favorite paper that Angewandte published during your tenure?”
https://cen.acs.org/articles/95/i48/German-journal-became-top-tier.html
[13] 巴里·夏普莱斯因在不对称氧化方面的成就分享了2001年度的诺贝尔化学奖。与他共同获奖的还有：威廉·斯坦迪什·诺尔斯和野依良治。
[14]，著名合成化学丛书，2000年该丛书后改名为 Science of Synthesis。
[15] 《失控：机器、社会与经济的新生物学》（英语：Out of Control: TheNew Biology of Machines, Social Systems, and the Economic World）是凯文·凯利于1994年所著的书籍。失控的主题包括控制论、突现、自我组织，复杂系统和混沌理论，本书也可以被视作科技乌托邦主义的著作。失控也是在演出1999年的电影《黑客帝国》之前，沃卓斯基兄弟要求出演尼奥一角的基努·里维斯在开始读剧本之前必须阅读的三本书之一，（另两本是《仿像与模拟》）和《演化心理学》）
[18] Sir John Warcup Cornforth，因为酶催化反应的立体化学获得1975年诺贝尔化学奖。
https://doi.org/10.1038/s41586-019-1589-1
附录
普里斯特利奖章（英语：Priestley Medal）是美国化学会所颁发的最高奖项，目前每年评选一次，用以鼓励在化学领域做出杰出贡献的科学家。该奖项于1922年建立，以英国化学家约瑟夫·普利斯特里的名字命名。1944年以前每三年评选一次。
原文首刊于C&EN, March 31, 2019 | APPEARED IN VOLUME97, ISSUE 13
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