如今，不断升级的细菌抗药性已是广为人知的一大危机。然而，在很多人还未曾注意的角落，真菌们也在不断演化、变得越来越强大。在全球范围内，每年都有至少150万人死于霉菌或致病酵母菌（比如曲霉菌和念珠菌）感染，其数字远超因疟疾而丧命的人数，与因结核病而丧命的人数相近。不仅如此，具有抗药性的新真菌种类也开始现身：2009年在日本被首次发现的耳念珠菌（Candida auris），其身影已遍及南极洲以外的所有大洲。从2020年9月1日到2021年8月31日的十二个月之间，美国报道的耳念珠菌感染病例激增1100余起，分布在二十一个州；而在此之前，从2013年到2016年所有的病例加起来也只有来自四个州的63起。新冠疫情的出现，更是对现状火上浇油：大量的新冠病例给医疗系统施加了极大的压力，迫使医院改变感染控制流程，却让具有抗药性的真菌有了可乘之机。2019年，美国疾病控制与预防中心将耳念珠菌列为紧迫威胁——这是此机构第一次将一种致病真菌纳入名单中。2020年12月，该机构再次指出，耳念珠菌在新冠疫情期间的传播持续上升。一言以蔽之，“真菌感染是一个十分严峻的公共健康危机，”Johanna Rhodes表示，她是伦敦帝国理工学院一名专攻真菌感染的基因组流行病学家。针对真菌感染，人类已有的药物种类十分有限，研制新药的进展也无比缓慢。不过，如今已有几个新型抗真菌药物处于临床试验之中，也有很多研究人员正在致力于研发出全新的研药方式，以最终壮大抗真菌武器的队伍。与此同时，医护机构也在努力改进他们的操作守则，来减缓这些恼人微生物抗药性的发展。若真菌病原体进入人体，感染血液循环系统和内脏，最终便会危及生命。这类感染在当今世界越来越常见，原因有二：真菌演化出的抗药性，和拯救生命的医学技术发展（诸如器官移植和癌症疗法），因为后者使得免疫力受损的人群逐年增加。面对真菌的侵袭，人类手中现有的武器不仅数量有限，也已经过时。第一个抵抗真菌感染的药物两性霉素B（amphotericin B）出现于1958年，能够对数种真菌起作用。它是多烯类抗真菌药物的一员，能够和真菌中关键的麦角固醇（ergosterols）分子相结合，并将其从细胞膜中萃出，以破坏真菌细胞的功能。然而，对患者同样具有毒性的它并不能被大量使用。从1970年代末开始，医生们获得了一类新的低毒性抗真菌药物：能够阻止真菌细胞生成麦角固醇的唑类（azoles）。接着，在本世纪初期，美国食品药物管理局通过了第三类抗真菌药物棘白菌素类（echinocandins）的使用。这类药物的原理是阻断真菌细胞生成其细胞壁重要的组成部分——名为β-D-葡聚糖的碳水化合物——从而消灭入侵人体的真菌。目前临床上共有三类抗真菌药物，每类药物都有不同的作用原理。上：多烯类药物（polyenes），比如两性霉素B（Amphotericin B），其分子能够集合为海绵状，并与真菌细胞膜上的重要组分麦角固醇（ergosterol）相结合。将麦角固醇从真菌细胞膜上移除会破坏细胞自身功能。中：唑类药物（azoles），比如氟康唑（fluconazole），可以干扰生成麦角固醇的生理途径，使得嵌入真菌细胞膜的是一个与麦角固醇不同的固醇分子，对真菌细胞自身具有毒性。下：棘白菌素类药物（echinocandins），比如卡泊芬净（caspofungin），可以阻碍β-D-葡聚糖合酶参与合成真菌细胞壁的重要成分——β-D-葡聚糖，以扰乱真菌细胞壁的正常合成。原理不同的新型药物正在研制之中。
真菌对唑类药物的抗药性从1990年代开始慢慢出现，其部分原因归咎于农业产业。从1970年代开始，农业上开始使用唑类杀菌剂保护作物不受真菌的侵害，比如常见的烟曲霉（Aspergillus fumigatus）。随后，对唑类药物有抗药性的烟曲霉感染病例开始出现，并在2003年后开始变得愈加常见。值得注意的是，这些病例中也有从未接受过唑类药物治疗的人，这说明他们是从环境里受到了感染，比如花园和泥土之中。
医疗过程中，抗真菌药物的使用也推动了真菌抗药性的演化。患者不遵医嘱按药物疗程服药、医生不规范开药（比如给无感染症状的人直接开抗真菌药物、给错药类或药量、处方过久等）都有可能推动抗药性的发展。医生们必须努力保持两全其美的平衡，既确保免疫力受损的患者不因真菌感染而受到生命威胁，也尽可能限制真菌演化出更强抗药性的可能性。虽然他们常常为高危患者提前开抗真菌药物，以达到保护预防的目的，但是长期的用药也会促使真菌的演化。在医院中，抗药性真菌感染正在成为越来越严重的问题。据美国疾病控制与预防中心的报道，近年来耳念珠菌的感染病例越来越多：从2017年起，新病例数量每年都要增加100余例，到2020年更是从2019年的469起蹿升至746起，并且病人往往都是经由医护设施被感染的。从2020年9月到2021年8月的十二个月间，新确诊病例飙升至1156起。导尿管、静脉留置导管和通风系统等给真菌们提供充足的机会入侵新宿主。德克萨斯州立大学的微生物学家Rodney Rohde指出：“这些途径对于真菌来说简直就是直达人体的高速公路。”与新冠肺炎相关联的真菌感染病例数量也在攀升：其中最常见的是肺曲霉病（一般由烟曲霉感染导致），但也包括毛霉菌病（由土壤中的毛霉目真菌感染导致）和念珠菌感染（包括耳念珠菌）。据美国疾病控制与预防中心称，超负荷运转的医护机构们很难完全执行平日里的感控流程，比如给医疗器械及房间清洁消毒、筛查耳念珠菌等。现在，90%的患者所感染的耳念珠菌对至少一种药物抗真菌药物（尤其是氟康唑）具有抗药性，而30%的患者所感染的耳念珠菌对至少两种药物具有抗药性。不仅如此，在新冠疫情期间，对所有现有药物都产生了抗药性的耳念珠菌也已经被检测到——这是美国医护机构第一次出现具有泛抗药性耳念珠菌的传播。据德克萨斯大学圣安东尼奥分校的医学真菌学家Jose Lopez-Ribot称，侵袭性真菌感染的患者“通常病情严重，而我们目前既没有很好的诊断方法，也没有很好的治疗方法。”这并不只是免疫力低下人群所面临的危机。“我们当中的任何人、哪怕是普通民众，都有可能入院接受一些常规手术，或者生病住院——而这就是真菌感染发生的契机，”美国疾病控制与预防中心真菌疾病分部的主任Tom Chiller表示，“大家都需要相应的药物，以备不时之需。”耳念珠菌是一种对人类威胁极大的酵母菌，它2009年被第一次发现，常常对多种抗真菌药物具有抗药性，有时甚至对现有三类药物全部具有抗药性。上图展示了美国侵袭性耳念珠菌病例数量的增加趋势。感染病例常见于长期医护机构中。为了让现有的药物尽可能久地为人所用，医院需要采取更加谨慎的措施。“所有医院都有抗生素管理部门，任命传染病医生和传染病药剂师限制抗生素的使用，不到万不得已避免使用抗生素，”Stuart Levitz指出。他是马萨诸塞大学医疗中心的一名传染病医生，曾为《2018年免疫学年度综述》撰写过关于真菌感染疾病和免疫学的内容。这样的医院部门的有效运行需要多方协作：医生和护士对感染病例提供准确的早期诊断和追溯以及抗菌药物使用情况的报告，抗生素管理部门则对医生开药习惯给出反馈。举例来说，作为医院抗生素管理工作的一部分内容，Levitz医生会向病人提供有关抗真菌药处方的政策信息，并决定哪些患者可以接受抗真菌药物治疗。他所在医院的微生物实验室负责警戒抗药性、追溯它在医院内部的分布，而临床药剂师们则负责记录抗真菌药物的处方情况，包括患者编号、剂量、和药价等。相比真菌，这样详尽的管控措施在医院中目前往往让位于监测细菌感染——但是Rhodes认为，这个现象正在改变，“我们会开始看到越来越多的抗真菌药物管理项目，致力于避免抗真菌药物的不当使用，尤其是针对免疫功能低下的患者们。”尽管这样的抗真菌药物管理项目可以经济有效地减少抗真菌药物使用——这对预防抗药性确实至关重要——一个针对医院管理项目的抽样调查同样显示，这样的措施本身并不能减少相关死亡病例，因此我们依旧需要更好的新式药物。耳念珠菌的医学插图。这种酵母菌若进入人体的血液循环系统和其他部位，则会造成危及生命的感染。能够对具有多抗药性的耳念珠菌起作用的药物正在临床试验阶段。在2021年被美国食品药物管理局所批准的一种用于非侵袭性阴道酵母菌感染的药物，也有望帮助侵袭性感染的治疗。
在真菌感染率和真菌抗药性不断升级的同时，新药的研发过程却缓慢得多。“我们基本上只有三大类抗真菌药物，可是这三类中的任一类都并不能对所有真菌感染起效，”Lopez-Ribot表示。尽管全球每年有近1350万人经历致命的真菌感染，研发新药的商业价值却少之又少，因为这些药物只会被医生们用在相对较少的患者身上。Rhodes同时也指出，席卷全球的新冠疫情让制药公司们更多关注疫苗和抗病毒药物的发展，无暇顾及其他领域。“即使是在疫情前，很多大型制药公司就已经放弃了他们的抗真菌药物研发计划……现状令人悲哀。”科技上的挑战同样拖累了新药研发的脚步。由于真菌是真核生物（它们的细胞有由核膜包被的细胞核），因此与原核生物的细菌相比，真菌细胞与同为真核生物的人体细胞的生化情况更加相近，这就意味着研发出不会损害人体的药物会更加困难。出于这样的考量，美国食品药物管理局已经连续二十年没有审批通过新的抗真菌药物种类，只在最近才通过了一款属于已有抗真菌药物种类的新药。不过，打破僵局的希望仍在。现在，研究人员们正在试验几种具有崭新作用机理的抗真菌药物，其审批过程也在被美国食品药物管理局优先处理。“有些小型公司已经将这些药物投入临床试验了，从目前的结果来看，前景很好。”Chiller透露。Amplyx药业（最近被辉瑞收购）研制的新药fosmanogepix便是一个例子。此药在一个小型的二期临床试验中小有成效：20名参与试验的耳念珠菌血液感染患者中，有16名在两周后检测结果呈耳念珠菌阴性并从致命的感染中康复。它的作用机制是抑制真菌细胞内一种重要的酶，并由此阻碍真菌病原体附着在人体组织表面。研究人员们现今正在招募50名侵袭性曲霉感染患者和其他霉菌感染患者，来测试这款新药的二期临床药效。另一家名为F2G的公司则研发了抗真菌药olorofim，其能够针对真菌合成DNA和RNA时需要的一种酶而起效。为开展此药的二期临床试验，研究人员们在招募200名其他治疗方案无法起效的侵袭性真菌感染患者。2021年6月，美国食品药物管理局还批准了一款属于新类型的抗真菌药物ibrexafungerp，用来治疗念珠菌造成的阴道酵母菌感染，也有望用于治疗侵袭性感染。这款新药由Scynexis公司研制，其所针对的真菌细胞壁成分和棘白酶素类药物一样，都是β-D-葡聚糖，但是它具有一个不同的结合位点。在样本量更大的三期临床试验药物中，也就是药物获批前的最后一步，研究人员们正在招募200名被试，来测试ibrexafungerp在面对严重的、其它药物治疗无效的侵袭性真菌感染病情时疗效如何。研究人员们仍然在积极寻找新的药物。Lopez-Ribot便是其中一员，他正在搜寻一个不会杀死或阻碍真菌生长，但可以让它们“缴械”的化学物质，从而无法危害到人类宿主。他专攻的真菌是白念珠菌，这是一种可以将自身细胞聚集、组织为一层致密微生物垫的真菌，这种结构被称为生物膜（biofilm），使真菌能够牢牢地附着在物体表面，非常难以清除。在人体内，感染严重时它们还可以生成线状的纤维。Lopez-Ribot的团队正在致力于寻找能够阻止白念珠菌形成生物膜或纤维——甚至二者兼顾——的化学物质。在他眼中，这种思路胜过传统抗真菌药物机理的一点，便是它所施加的抗药性演化压力要更小。对于正在进行临床试验的新药们，Lopez-Ribot则认为，遵循现有作用机理的药物会比创新机理的药物试验进程更快。病原体们或许很快就会对全新的药物机理发展出抗药性，但是有总比没有强。“我的逻辑很简单，”他表示，“我们可用的药太少了，所以任何一个抗真菌新药的诞生都应该受到欢迎。”译名对照表
Candida auris耳念珠菌
Aspergillus 曲霉菌
Candida 念珠菌
the Centers for Disease Control and Prevention （CDC）美国疾病控制与预防中心
genomic epidemiologist 基因组流行病学家
Imperial College London 伦敦帝国理工学院
amphotericin B 两性霉素B
polyenes 多烯类
ergosterol麦角固醇
azole 唑
echinocandin 棘白菌素
the US Food and Drug Administration 美国食品药物管理局
beta-D-glucan β-D-葡聚糖
fluconazole 氟康唑
caspofungin 卡泊芬净
Aspergillus fumigatus 烟曲霉
Texas State University 德克萨斯州立大学
pulmonary aspergillosis 侵袭性肺曲霉病
black fungus 毛霉菌病
the University of Texas at San Antonio 德克萨斯大学圣安东尼奥分校
UMass Memorial Medical Center马萨诸塞大学纪念医疗中心
2018 Annual Review of Immunology 《2018年免疫学年度综述》
Pfizer 辉瑞
Candida albicans 白念珠菌
本文授权翻译自Annual Reviews 旗下杂志 Knowable Magazine，点击文末阅读原文可订阅其英文通讯。
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原文标题 “ New antifungal medications are sorely needed”，作者Jackie Rocheleau，2022年1月18日发布于 Knowable Magazine。
原文链接：https://knowablemagazine.org/article/health-disease/2022/new-antifungal-medications-sorely-needed
