打HPV疫苗“重女轻男”?男性的这种癌症迅速窜升也急需一针
伴随着新冠疫苗大规模接种,群体免疫概念被广为人知。除新冠外,世界卫生组织在2020年振臂一呼,号召全球齐心协力通过青少年群体免疫消灭另一种疑难杂症:宫颈癌。
消灭癌症?听起来似乎一股浓郁拙劣广告的味道。实则不然,宫颈癌千真万确可能被彻底灭绝。2020年全球有34.2万名女性死于宫颈癌[1]。
值得庆幸的是,宫颈癌寻根究底是人乳头状瘤病毒(HPV)病毒搞的鬼,自然就可以亮出疫苗这把利剑。自从2006年第一个HPV疫苗上市后,父母陆续将子女接种提上日程,在中国甚至出现排队抢购这款“网红产品”的盛况。
因为身体结构差异,男性自然不用担心患上宫颈癌。但HPV并不只是女性负担,它对男性健康也逐渐构成巨大威胁。美国HPV相关癌症病例中,男性患者高达41%,几乎占据了一半[2]。更让人乍舌的是,HPV对男性最大的威胁并不是与宫颈对应的生殖器官,而是口咽癌:HPV阳性口咽癌病例已后来者居上,超过子宫颈癌[2]。
看到这,家里有男孩的父母兴许要着急了。中国现阶段HPV疫苗并不对男生开放,这又是什么原因?
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撰文 | 丁 零(科普作家、生物化学博士)
责编 | 叶水送
美国金像奖影帝迈克尔·道格拉斯(Michael Douglas)接受媒体采访时曾直言不讳,自己可能因为某种不便言语的性接触导致HPV感染,患上喉癌。几年后,道格拉斯又坦诚自己患的是舌癌,因为口舌是演员命根子,舌部动手术可能对声线有影响,为了保护自己演艺事业迫不得已撒谎,来回避狗仔队和电影公司的追问。
演艺圈虚虚实实只能当个瓜吃,不宜当真,但道格拉斯事件起到很好提醒作用:HPV,这个往往和女性宫颈癌绑定出现在公众视野中的病毒,也会导致男性口咽癌。
和道格拉斯博眼球不一样的是,另一位迈克尔在生命最后时间里,为倡导男性接种HPV疫苗作出了不懈努力,他便是迈克尔·贝克尔(Michael Becker)。
贝克尔作为制药行业高管,经常出席美国临床肿瘤学会(ASCO),探讨最炙手可热的抗癌药物。
2018年,当贝克尔再次出现在ASCO年会时,他的身份转变成为一名癌症患者,在所剩无几的生命年头里,希望用自己的故事来提高男性对HPV疫苗的认知。
迈克尔·贝克尔和他的肿瘤医生南希·李(Nancy Lee),图片来源:贝克尔维特号
2015年感恩节的前一天,贝克尔和往常一样站在浴室等待淋浴预热,余光掠过镜子,忽然发现脖子右侧出现了一个令人费解的4厘米大肿块[3,4]。
贝克尔小心翼翼触摸脖子,顿时僵住了:如果隆起是炎症导致,理论上会有疼痛感。肿块不但不疼,还非常坚硬。作为生物技术公司CEO,贝克尔那一刻已确信这就是癌症,并且很不乐观。果然,47岁的贝特尔去医院后,确诊为晚期口腔癌。
贝克尔很快接受了化疗。2016年6月复查,PET扫描显示头颈部或身体其他地方并没肿瘤。贝克尔心中燃起一丝希望。然而2016年12月第二次扫描,癌症患者最担忧的场景还是发生在贝克尔身上:癌细胞卷土重来,已经转移到双肺和脾脏[3, 4]。
贝克尔职业生涯中见过无数扫描片子,当看到自己肺部扫描结果那一刻,他就知道时日不多了。对贝克尔来说,“生活”的定义不是一整天躺在沙发上,太过疲惫无能为力。对于生活质量高于一切的贝克尔来说,为了避免化疗引发的一系列副作用,他决定选择了彼时颇受关注的创新疗法,即肿瘤免疫疗法。
兴许得益于贝克尔强大意志力以及乐观态度。癌症晚期的他看上去和正常人并无异样。在死神追赶下,贝克尔同时也做了一个重要的决定:记录他的抗癌故事。贝克尔不但开了一个博客,笔耕不辍,和读者分享自己的心路历程和感悟,还出版了回忆录《有目的的旅程》(A Walk With Purpose),该书上市后颇为畅销。
回忆录中,贝克尔提到,患癌前他漫无目的地在人间旅行,而现在有了一个朴素的使命,便是引起大家对HPV 病毒相关癌症的重视,希望能有更多人,包括男性在内都可接种疫苗,避免经历和他一样的命运。
2018年,在爱犬汉弗莱(Humphrey)陪伴下,贝克尔接受最后一次治疗后选择和家人回归自然,徒步在路易斯湖畔幽静小径。在自然关怀下,贝克尔平静走向生命终点,于2019年7月9日去世。
迈克尔·贝克尔和他的爱犬Humphrey,图片来源:贝克尔维特号
贝克尔去世后,他的故事每一次被听到,便有更多的男性认识到HPV疫苗的重要性,继续推进HPV疫苗的普及。
既然男性同样需要HPV疫苗保护,为何在中国男同胞没有渠道接种,这难道是“重女轻男”?
事实上,澳大利亚早在2013年就实现“男女平等”,成为全球第一个对男性开放HPV疫苗的国家,之后包括美国、加拿大、英国在内的国家也建议9-26岁男生进行HPV疫苗接种,但中国上市的HPV疫苗却只是女性的独属福利。
中国上市HPV疫苗适宜接种人群(CIN:宫颈上皮内瘤样病变;AIS: 宫颈原位腺癌),据公开数据整理
从上表可以看出,中国HPV疫苗主要针对女性宫颈癌预防,毕竟HPV和宫颈癌之间的紧密关系已经历了几十年的反复验证,并没包括口咽癌。
在西方国家,从2006年HPV疫苗上市,一直到2020年6月,美国才官宣HPV疫苗也可用于预防口咽癌,这个日渐嚣张的男性杀手。
参考历史轨迹,双价和四价疫苗中外上市时间相差10年左右,九价疫苗只差了4年,按照这个速度,中国HPV疫苗预防口咽癌指日可待。
奇怪的是,美国2020年才将九价HPV疫苗预防扩展到口咽癌,但9-26岁男孩早在2014年九价疫苗就可以接种,彼时获批的适应症中肛门癌虽然没有性别差异,也可以保护男性,但发病率并不高,这又是什么神操作?
这就回到文章最开始提到的群体免疫概念。一般认为要形成群体免疫,大概需要70-90%群体免疫,在男性人口顶大半边天情况下,男性接种会加快群体免疫。另一方面,男性接种疫苗的积极意义也在于降低高危型HPV传播,保护自己伴侣。
有预测模型显示,男女都接种疫苗情况下接种率只需75%,年轻人群中高危型HPV就有望在20-30年后便可被根除。若要达到类似群体免疫效果,在仅有女性接种HPV疫苗的情况下,接种率需要达到90%以上[5]。
美国宫颈癌和口咽癌确诊人数,数据来源:cdc
口咽癌在国外更受重视,还有一个原因是情况更加急迫。美国从2010年左右开始,口咽癌数量已经超过宫颈癌,并且差距日渐拉大,但中国2015年数据显示,男性HPV相关癌症病例不到女性一半。
2015年中国HPV相关癌症数量,数据来源:[6]
再者HPV和口咽癌更多是一种相关性[7],暂时没有确凿证据证明其因果关系,所以在疫苗如此紧俏情况下,考虑到轻重缓解以及经济效应,先让女性朋友,特别是女孩,打上疫苗是更为合理的分配。
因此,暂时不给男孩打疫苗,更多是从宏观经济层面来看不大合算,并不是没有医学价值。
那男性如果没涉及口腔性接触,是不是就安全?迄今为止,科学家依然不能排除接吻造成HPV传染的可能性,所以还是需要谨慎。身边如果有患口咽癌的朋友,也不用着急下结论一定是对方有某种热情的性生活癖好,再说了,喝酒抽烟也可能导致口咽癌。
新冠疫苗从研发到推向市场,一直受各种攻击,HPV疫苗也难逃此劫。各种谣言漫天飞舞,劝退不少计划接种的人士,特别是家长们。这里挑选了几个热门论题,来看看正反方的立论和呈现的证据。
2018年,一篇名为《重磅!美国25-29岁女性中接受HPV疫苗注射女性怀孕概率降低25%!》的文章横空出世,引用的数据来自发表在正儿八经英文期刊上的论文。论文原作者在针对800万美国女性的回归分析中发现每25-29岁女性的生育率,从2007年的118/1000下降到了2015年的105/1000,并且60%未接种HPV疫苗的女性怀孕过至少一次,但接种女性只有35%怀孕[9]。
英文原文摘要;注释:英文论文已被收回(Retracted)数据来源:[8]
乍一听确实是有理有据,样本也足够大,不像某些文章拿极端个例危言耸听。原论文作者假设若研究中所有女性都接种HPV疫苗,受孕女性人数将下降200万。如果这则研究成立,那父母确实得三思,是否让子女去接种HPV疫苗,毕竟不是所有人都选择当“丁克”,这传宗接代的事情可草率不得。
到底可不可信,我们仔细回味下论文两个关键数据。
在研究美国女性生育率时,作者选择了2007年作为时间分割点,也就是首批HPV疫苗开始使用时间,于是“发现”生育率降低就是从2007年开始。多么无懈可击的巧合!
美国1995年到2015年25-29岁女性生育率,数据来源:[8]
如果把时间线再拉长点,可以发现,无论是中国还是美国,几十年以来出生率整体就一直是下降趋势,究其原因是各种复杂变量的综合结果。论文作者并没解释选择25-29岁这个年龄阶段的原因,也许是考量到适孕年龄,但从整体出生率来看,2007年并没有出现特别的断层式下滑。
中国和美国历史出生率,数据来源:https://www.macrotrends.net/
再看看更加强有力的证据:60%未接种HPV疫苗的女性怀孕过至少一次,而接种女性只有35%怀孕。出于严谨,作者分析了种族、受访年龄、家庭收入,学历等参数,猜猜在接种HPV疫苗和没接种人群中,哪些参数有差异?Bingo!就是家庭收入和学历。接种HPV疫苗的人群中大学毕业生比例远远高于未接种疫苗人群(50.1%比34.4%),而未婚接种HPV疫苗女性的家庭收入也显著高于未接种疫苗人群。
大胆猜测一下,这些女性会不会忙着奋斗工作或者学业,顾不上生孩子?
样本变量分析,数据来源:[8]
事实上,数据显示家庭收入低于1万美元人群出生率为66.44%, 高于20万美元的只有43.92%,可见家庭收入和出生率有一定相关性。相关性并不能代表因果关系,如果混淆相关性和因果关系,而得出收入高会导致不孕不育的结论,就要贻笑大方了。
出生率和家庭收入的关系,数据来源:Statista
论文作者身为美国正规大学经济学副教授,怎么就当起斜杠青年研究起HPV疫苗?有个小细节:作者曾替女儿申请疫苗伤害补贴被拒了,老父亲有点情绪也能理解。即使如此,作者出于基本的逻辑严谨,还是强调HPV疫苗接种和女性怀孕率降低有关系,但并不能就此得出疫苗接种是导致怀孕率低的原因。
花了大篇幅讨论完正方陈述,不得不感叹:造谣小嘴巴巴几下,辟谣查资料查到眼酸手麻。现在再来看看反方的证据,如何证明HPV疫苗并没有传言中的可怕副作用。
研究HPV疫苗副作用论文层出不穷,大部分集中在欧美人群。韩国一项民意调查发现未接种女孩73.5%是因为父母担心疫苗副作用,因而拒绝免费接种机会。家长的担心也能理解,毕竟可能会存在种群差异,于是韩国成均馆大学团队大刀阔斧,进行了针对441399名韩国11-14岁女生(约占韩国全国同年龄段女生三分之二)的大规模研究,其中382020位女生接种了HPV二价/四价疫苗,其余59379 位作为对照,接种了脑炎/百白破疫苗,但没有接种HPV疫苗。
在33种可能与疫苗接种相关不良事件中,比如甲亢、炎症性肠病、青少年关节炎等。除了偏头痛,HPV疫苗与其它不良事件发生率均无半毛钱关系(统计学相关性)。对偏头痛问题,研究团队表示这可能与多方面因素有关,毕竟偏头痛是一种极易误诊的疾病,11-14岁女生的月经状态会对偏头痛有一定影响。
总而言之,接种HPV疫苗和大家熟悉的百白破疫苗一样安全,父母大可放心。
和孩子聊HPV疫苗很难饶过不谈论性,毕竟HPV主要传播途径是性。作为中国父母,性一直是难以启齿的话题。除此之外,还会有一个顾虑,孩子打完HPV疫苗后,会不会对待性更开放?
这个逻辑和安全套教育有点类似,正方反方都可罗列长串论点,各有各理。比如说,支持的家长会认为,孩子不打疫苗,发生性行为感染HPV,后果更严重。反对的家长则会说,本来孩子懵懵懂懂对性没有概念,一教育一开窍,难免受到好奇心驱使去尝试,有疫苗保护,更不用顾及后果。男孩也好,女孩也好,性冲动有各种驱使和场景,很难想象HPV疫苗接种会成为一个核心动力。
此类深刻讨论还是留给教育工作者思考,在这里简单分享一个数据:2019年发布的一篇论文分析了241名大学生疫苗接种情况和性行为关系。研究发现,HPV疫苗接种状况与性初次出现年龄、几率、性伴侣数量都没显著关联[9]。
HPV疫苗的“价”指的是针对HPV病毒亚型的数量。HPV有100多种亚型,大部分都是低危型,并不能致癌。所谓九价即能预防9种HPV病毒感染引发疾病,二价只能预防2种。
从数学角度来看,9可是2的4.5倍,这样推理的话保护系数应该有天壤之别。事实果真如此吗?
先来看看不同HPV疫苗分别针对哪些亚型。二价疫苗针对HPV16/18这两种最高危、最容易导致宫颈癌的亚型,70%的宫颈癌由HPV16/18导致。这也就是为何药企最开始选择这两种亚型入手。四价疫苗在二价基础上加了HPV6和HPV11。HPV6和HPV11是90%的生殖器疣的元凶。九价疫苗则又增加了HPV31、HPV33、HPV45、HPV52和HPV58,因此还可以预防外阴癌、肛门癌及阴道癌等癌症。
不同HPV疫苗预防功效,参考资料[10]及其他公开信息
从感染率来看,九价额外针对的亚型,比如HPV52感染率和HPV16相当,甚至高于HPV18;HPV58也高于HPV18。
不同HPV亚型感染率,数据来源:[11, 12]
但感染不一定代表能够发展成癌症,在所有HPV相关癌症发病以及死亡病例中,宫颈癌分别占了89.5%和83.2%, 排名第二的肛门癌每10万人发病人数和死亡人数为3936和2773[13]。因此,预防了宫颈癌其实相当于有将近90%的保护作用。
因此,HPV九价疫苗确实预防力度最强,有更宽保护范围,但毕竟产量有限,不妨先接种二价保护起来,至少可预防70%的宫颈癌。并且二价已经有了国产疫苗,价格上也更加亲民。
HPV相关癌症发病率及死亡率,数据来源[13]
2020年,全球194个国家第一次共同承诺消除宫颈癌[14],为了这一共同奋斗目标,到2030年,全球90%女孩要在15岁之前完成HPV疫苗接种。由于认知不足,疫苗供应不足,价格高等原因,中国现阶段适龄人群接种不足1%,任务相当艰巨。
HPV疫苗纳入国家免疫计划(免费接种)动态分布图,数据来源:WHO
好在进口九价疫苗的中国独家代理智飞生物2020年年底签署了HPV疫苗相关协议,进一步上调进口四价及九价HPV疫苗的采购额。而国内药企也在快马加鞭,其中康乐卫士、万泰生物、博唯生物等9价HPV已进入临床三期;北京诺宁等公司也在开发14价疫苗。“一针难求”的局面相信逐渐被打破。
接种HPV疫苗有经济压力的父母,还有两个好消息:最新研究发现接种3针和1针比较,保护优势相当有限,因此在稍有拮据情况下,打上一针就行。其次,今年两会期间全国政协委员于鲁明建议将HPV疫苗纳入国家免疫规划,如果这个政策落实,9-14岁女孩便可享受免费接种。
参考文献:
制版编辑 | Morgan
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作者简介
丁零,生物化学博士,青年写作者。曾就职霍华德·休斯医学研究所及MD安德森癌症中心,现从事咨询行业。
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