别吸烟了，新冠病毒警告！
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今天是第三十三个“世界无烟日”，也是我们新冠疫情中劫后余生之后的第一个控烟日。
撰文 | 刘迪一
责编 | 李珊珊
3个多月前，来自美国南卡罗来纳大学阿诺德公共卫生学院（Arnold School of Public Health）的助理教授蔡国帅在预印本网站medRxiv发表文章[1]指出，相比年龄和性别的无明显关联，吸烟情况的差异会造成人体ACE2基因表达的显著差异，这就指向了“吸烟者更容易感染SARS-CoV-2”的结论。但当时因为样本数量不足，以及缺乏临床数据支持，不少专家对此结果持保留态度。
不过该研究发表后的第二天，钟南山团队便在medRxiv上给出了充足的临床证据[2]。他们从全国31个省/直辖市的552家医院获得并分析了1099名确诊患者的临床数据。最终分析结果为：其中137位吸烟患者里有重症29人，重症比达到21.2%；而在927位非吸烟患者中，重症者为134人，仅占比14.5%。
基本可以判定吸烟确实会增加感染新冠病毒的风险
这项研究在4月初被《柳叶刀-呼吸医学》（The Lancet Respiratory Medicine）回顾报道[3]，并在4月30日正式刊载于《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine, NEJM）[4]。其结果显然是对蔡国帅等人的结论的有力支撑，而后者也于4月24日在《美国呼吸与重症监护医学杂志》（American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, AJRCCM）上正式发表了自己的研究[5]。
不过蔡国帅团队对此前预发表的内容是做了修改和补充的。他们在最终版的研究结果里提出了关键两点：
1. 吸烟会显著增加患者肺组织中ACE2受体蛋白的表达量；相比不吸烟人群，曾吸烟者（至少抽过100支烟）的表达量高出25%。
2. 吸烟也会增加弗林蛋白酶的表达量（程度不如ACE2），虽然不影响TMRPSS2酶（跨膜丝氨酸蛋白酶，已被证明是帮助S蛋白进击细胞的重要助力）的表达，但是会增加弗林蛋白酶的表达量（尽管程度不如ACE2），而影响病毒易感性。
关于ACE2在与SARS-CoV-2的S蛋白（也可称作刺突蛋白、长钉蛋白或穗蛋白）里应外合引病毒入细胞过程中所发挥的关键作用自无需赘言，这个弗林蛋白酶是何方神圣呢？
弗林蛋白酶对新冠病毒的意义，及香烟触发ACE2表达的机制
新冠病毒的S蛋白是高度糖基化的同源三聚体。当病毒进入宿主细胞时，这个同源三聚体会发生结构变化。其中的S1亚基与ACE2受体结合（所谓的病毒融合），三聚体变得不稳定，接着S1亚基脱落，S2亚基形成高度稳定的融合后结构[6]。
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而弗林蛋白酶恰是在S1/S2位点（S1/S2 cleavage site）切割S蛋白，使前者脱落，后者生产新结构的核心“主刀”。因而弗林蛋白酶的表达量自然也与人体对病毒的易感性紧密相关[7]。
当然，目前还没有非常确切的理论来解释吸烟具体是怎样触发弗林蛋白酶表达加强的。不过，关于香烟烟雾与ACE2表达间的联系机制，有研究者于近期给出了解释。
来自冷泉港实验室（The Cold Spring Harbor Laboratory, CSHL）的杰森·谢尔策（Jason M.Sheltzer）等人发现：
1. 香烟烟雾会引发啮齿类动物和人类肺部ACE2水平的剂量依赖性上升（dose-dependent upregulation），而ACE2又是在呼吸道分泌细胞的部分细胞群体中表达的。
2. 这些细胞群在长时间暴露于香烟烟雾后，会扩大规模, ACE2表达量也随之增加；如果实验对象停止吸烟，呼吸道分泌细胞的数量就会减少，ACE2水平也便回落了。
3. ACE2表达对炎症信号有反应，病毒感染或干扰素治疗都可能促进此过程。
谢尔策等人的研究于5月16日被发表于《发育细胞》（Developmental Cell）[8]。
关于吸烟预防SARS的谣言
值得一提的是，非典时期流传着“吸烟可以预防SARS”的谣言。其“理论依据”为覆盖于肺细胞表面的烟油能够阻挡这种冠状病毒的进入；临床证据则来自一份香港的报告：447名进行SARS病毒检测的疑似非典患者里，381个非吸烟者有12%被确诊感染SARS，而66名吸烟者中则仅2人确诊，比例为3%。
但感染率会受到很多因素的影响。研究者在校正了性别、医护职业、与患者接触史等方面的偏差后，发现吸不吸烟并未造成SARS易感性的统计学差异[9]。
很多人推测数据之所以看起来这么异常，是因为当时香港有很多医护人员因没注意防护而感染了病毒，他们当中的吸烟者极少。
而事实上，与上述研究类似，支持吸烟会加重非典感染症状的研究也同样存在。加拿大的研究者曾于2003年发表了一项研究[10]。纳入该研究中的10名 SARS感染者，其中4个有吸烟史的全部重症，得依靠呼吸机维持；而另外6名不吸烟的感染者中仅一人需要呼吸机。因为样本量太小，这项研究被认为只能作为一个参考，又因为其结果并不令人意外，这项研究一直鲜为人知。
制版编辑 | 王乐佳
