每个抑郁症患者的发病都是多重因素作用的产物。除了抑郁症患者本人，我们无法十分精准的追踪在某一个人身上过去几十年中具体发生了什么，又是哪些极其微小的因素变成了“压死骆驼的一根稻草”。我们只能在科学的道路上，用统一的科学方法一步步趋近问题的真相。

撰文 | 神雕不会飞（@dbadove）(陕西师范大学 神经生物学博士)

编辑 | 西早

抑郁症与某些基因有关？在过去20多年间，相关研究蓬勃开展，由此诞生了1000多篇论文。然而，不断有研究表明一些抑郁基因与精神疾病之间存在紧密关系的同时，也不断有研究证明许多呈阳性的实验结果无法重复。最近发表的一项研究更是使得“抑郁基因”遭到质疑。那么，“抑郁基因”究竟是怎样被发现的？它们在抑郁症的发病中真的具有不可忽视的重要作用吗？

五羟色胺

早在1946年，科学家们从胃肠道粘膜及其他组织（如两栖类动物皮肤组织及章鱼唾液腺）中提取出一种最初被命名为“肠胺（enteramine）”的物质。而后在1948年和1951年，通过研究该物质的化学结构及合成体系，科学家们将“肠胺”重新命名为“五羟色胺（5-hydroxytryptamine, 5-HT）”，也称“血清素（serotonin）”。

（图源：commons.wikimedia.org）

由于5-HT的化学结构与致幻剂麦角酸二乙基酰胺（lysergic acid diethylamide, LSD）类似，药理学家和精神病学家对5-HT产生了浓厚的兴趣。他们猜测，5-HT可能与LSD在致精神失常方面有相似的作用。

20世纪50年代以后，生物测定法和光谱荧光法的发展标志着现代神经精神药理学的开端。越来越多的研究发现，抑郁症患者大脑内的5-HT能系统发生了功能性改变，同时5-HT再摄取抑制剂能够有效改善抑郁症患者的抑郁情绪与行为表现。因此发展出5-HT参与精神疾病发病的假说。该假说认为，5-HT在大脑中某些脑区的改变在精神疾病的病理生理学和治疗中具有着重要意义。

20世纪90年代初，出现了大量有关5-HT与精神疾病的研究。其中，有关双胞胎的研究中发现，突触前膜5-HT再摄取是通过基因调控的，并且5-HT转运体（5-hydroxytryptamine transporter, 5-HTT）的功能障碍与各种复杂的行为表现和疾病，如抑郁症、双相情感障碍、焦虑症、强迫症、精神分裂症、神经退行性疾病和饮食失调等情绪紊乱及认知障碍紧密相关。

补充：5-HTT存在于神经突触前膜，将突触间隙内5-HT再摄取进入突触前膜，对突触间隙5-HT含量调节起到重要作用，是5-HT功能发挥的重要调节因子。

“抑郁基因”

Caspi等人发现5-HTTLPR能缓解压力生活事件对抑郁的影响，S 等位基因携带者比L等位基因纯合子个体表现出更多的抑郁症状、可诊断的抑郁和与压力生活事件相关的自杀。（图源：youtube）

1996年，一项研究探讨了5-HTT基因的多态性。通过比较两组被试5-HTT基因的多态性区域，患者组包括83例被试（39例单相抑郁症患者，44例双相情感障碍患者），对照组包括122名被试和71名接受精神疾病筛查的志愿者。该研究探究了该基因的多态性是否与认知情感障碍（尤其是重度抑郁症）的发生密切相关。

补充：基因多态性是指在一个生物群体中，同时和经常存在两种或多种不连续的变异型或基因型或等位基因，亦称遗传多态性（genetic polymorphism）。

所谓单相抑郁（重度抑郁），是心境往返于正常和抑郁之间的症状; 双相情感障碍，则兼有心境变高和变低两极性特点，是心境在正常、高涨（躁狂）、低落（抑郁）之间往返摆动的症状。

SLC6A4基因（solute carrier family 6, member 4，又名 5-HTT基因）编码5-HTT的表达，其表达水平的改变决定突触前膜5-HTT的含量以及5-HT的再摄取功能。SLC6A4基因具有两个常见的多态性位点：5-HTTLPR和intron 2 VNTR。5-HTTLPR位于5-HTT基因编码序列上游的转录调控区域，intron 2 VNTR是位于第二内含子上的可变数目串联重复序列。将对照组与患者组的等位基因进行比较，发现对照组和患者组之间存在显著差异。这种差异主要是由于单相抑郁症患者的VNTR多态性位点中STin2.9等位基因过表达引起的。

该研究的作者在文章的最后表示，虽然SLC6A4基因（5-HTT基因）的STin2.9等位基因可能是10%以上的患者易患单相抑郁症的原因，但这种等位基因和抑郁症之间的关系需要在其他样本人群中进行反复验证，也需要更深入的研究以充分阐明5-HTT基因在基因水平和分子水平上，是如何影响抑郁症这种情感障碍的遗传易感性。

在随后的二十多年中，鉴于5-HT能系统在抑郁症病因学中的理论重要性，与此相关的近1000篇抑郁基因研究相继展开，探讨了5-HT能相关基因潜在的功能多态性。

1991年至2016年，各抑郁症候选基因研究逐年估计数量统计图（图源：Richard Border, et al., AM J Psychiat, 2018）

统计结果呈阴性

直到不久前，美国科罗拉多大学Richard Border等人在《American Journal of Psychiatry》上发表的一篇文章发现，抑郁基因研究的根基可能并不牢固。在该研究中，作者有针对性地确定了18个已被研究10次或10次以上的抑郁症候选基因，并探讨了它们与抑郁症表型的相关性证据——统计结果呈阴性。

（图源：Richard Border, et al., AM J Psychiat, 2019）

利用以大数据人群为基础的对照样本，作者研究了候选基因多态性的主效应、多态性与环境之间的交互效应、不同类型的抑郁症中基因水平的影响（如寿命、发病的严重程度、复发时间等）和环境对个体发展的影响（如童年时是否受到性和身体虐待、社会经济逆境等）。结果发现，没有明确的证据表明任何候选基因多态性与抑郁症表型或多态性与环境调节因子的交互效应有关。同时，与非候选基因相比，抑郁症候选基因与抑郁症症状表型的相关性并不高。

该研究结果不支持以往抑郁症候选基因的研究发现，且该篇研究的样本量远远大于以往一些显著性较高的阳性结果研究中所用到的统计样本数量。因此作者质疑，这可能说明先前关于抑郁症候选基因的假设是错误的，在抑郁症候选基因文献中报道的大量关联性研究可能是假阳性结果。那么，这些多年来被广泛研究的“抑郁基因”是否真的在“抑郁症”的发病中发挥着重要作用呢？

有用还是无用？

对于抑郁症基因开展广泛深入研究的这几十年里，不断有研究表明一些抑郁基因与精神疾病之间存在着紧密的关系，也不断有研究证明许多呈阳性的实验结果无法重复，尤其是在探究基因与环境对抑郁症的交互影响上。这使人们不得不怀疑，“抑郁基因”真的在抑郁症的发病中具有不可忽视的重要作用吗？

值得注意的是，每个抑郁症患者的发病都是多重因素作用的产物。我们仅能按照病因的相似性将其划分为某些类型，除了抑郁症患者本人，我们无法十分精准的追踪在某一个人身上过去几十年中具体发生了什么，又是哪些极其微小的因素变成了“压死骆驼的一根稻草”。我们只能在科学的道路上，用统一的科学方法一步步趋近问题的真相。

判断一个基因与某一特定疾病之间是否存在相关性的常用办法是利用存在于人类整个基因组的单核苷酸多态性（single-nucleotide polymorphisms, SNPs），进行全基因组关联分析（genome-wide association studies, GWASs)。

补充：单核苷酸多态性（single-nucleotide polymorphisms, SNPs）主要是指在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性。它是人类可遗传的变异中最常见的一种，占所有已知多态性的80%以上。

全基因组关联分析(Genome-wide association study, GWASs)是指在人类全基因组范围内找出存在的序列变异，即单核苷酸多态性(SNPs)，进行全基因组水平上的对照分析或相关性分析，从中筛选出与疾病相关的SNPs。

如果一个SNP与一个基因位置靠近或者位于该基因内，而该基因上的某个SNP突变可能造成疾病，这个SNP与该致病突变将在人群中紧密连锁。那么便可以在几千或者更多患者中提取DNA，并将这些DNA与大约相等数量的健康人群（最好是患者的健康亲属或同种族和地理分布相同的群体）中提取的DNA样品进行对比，判断辨别与疾病联结最为紧密的SNPs。不过，由于单个单核苷酸多态性对具有复杂特征的抑郁症影响很小，所以需要GWASs得出全基因组水平上的对照分析或相关性分析。 

例如，在2000年至2009年探讨环境与基因对抑郁症交互作用的研究中，仅用了345个被试样本就探讨了103个候选基因与之的关联作用，其中65%的研究结果为阳性。但在更可靠的大样本研究中对抑郁症和其他精神疾病表型的遗传关联探讨并不支持候选基因假说。

另一个例子是，Caspi等人在2002年发现与精神疾病有关的基因多态性效应取决于个体所存在的环境，从而提出了基因与环境的交互作用；随后在2003年，他们再次证明了SLC6A4基因多态性能缓解压力生活事件对抑郁的影响，且S 等位基因携带者比L等位基因纯合子个体表现出更多的抑郁症状、可诊断的抑郁和与压力生活事件相关的自杀；而该文献被高引超过8000次。

但Richard Border等人通过在开源机构进行开源预注册和多样化动态统计分析的方法，评估了在38802个被试样本中压力性事件和5-HTTLPR基因型之间的关联作用，结果发现并不支持Caspi等人的发现。也就是说，Caspi等人的研究结论并没有在全基因组关联分析（GWASs）中进行关联分析，同时也并未在大样本背景下进行。

此外，大多数已发表的候选基因的研究普遍存在分析方法不正确和对人群分层特征控制不足的缺陷，同时也有越来越多的学者开始质疑个体基因多态性或环境-基因多态性交互作用的临床效用。

关于上述研究的临床效应，又让人不禁想起1969年心理学家David Rosenhan现实版“飞越疯人院”的研究。 8位非精神病人通过伪装发病成功进入精神病院，开始了不同时长的“精神之旅”。医生仅根据病人的自我描述且未进行进一步的心理测评和检查，就判断8位非精神病人患有不同程度的精神疾病并入院治疗。幸运的是，与电影中《飞越疯人院》的结局不同，这些“伪装者”最后都以病情好转为由成功出院。事实上，医生并不能清楚地分辨非精神病患者伪装的“精神疾病状态”，且还存在将病人标签化的危险性。

相似的，在1996年以后二十多年间，不断蜂拥而出有关抑郁症的研究中，由于发现5-HT与抑郁症治疗之间的关联，在小样本背景下证明SLC6A4基因（5-HTT基因）是治疗抑郁症的关键基因，缺少的同样是更深入全面的研究分析。很多时候，我们对“阳性结果”的执念，可能正是影响我们更全面客观看待科学问题的关键。未经过大样本检验、严格全面的统计方法分析、小心求索反复确定的贴标签行为是不科学的。

我们不能说“抑郁基因”是全无半点作用的，因为有关精神分裂症、情绪障碍和焦虑症等的双胞胎研究全都指向明显的遗传倾向；家系研究也表明，不同的精神性疾病可能具有相同的遗传因子，比如，重度抑郁症和广泛性焦虑症经常出现在同一个家庭里。但是，这些基因中的单个基因突变可能只能增加对多种疾病的易感性，而无法建立一对一的直接关联。要想研究精神疾病与基因之间的复杂关系，可能需要更大的样本量，更全面的实验设计，更完善精细的统计分析，以及更高的可重复率。

正如该研究的作者在文章的最后所说，自我矫正能力是科学发展的基石。在科学推动世界前进热火朝天的时候，批判性地思考、客观地面对实验结果才能使我们更清晰地看到渴望了解的事件全貌。而这种科学精神的裂变将释放出巨大的能量，穿透岁月和迷雾，照亮我们前行的远路。