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2020年6月16日，中国科学院上海巴斯德研究所郝沛研究员、军事医学研究院国家应急防控药物工程技术研究中心钟武研究员和中科院分子植物卓越中心合成生物学重点实验室李轩研究员合作，在Journal of General Biology在线发表了题为“Molecular simulation of SARS-CoV-2 spike protein binding to pangolin ACE2 or human ACE2 natural variants reveals altered susceptibility to infection”的论文。

该研究针对新冠病毒（SARS-CoV-2）的人类受体基因ACE2开展了遗传突变分析，发现人群中ACE2是具有高度遗传多态性的基因之一。目前发现人群中ACE2基因有至少317个非同义突变。 由于人群ACE2基因的遗传变异可能是影响新冠病毒（SARS-CoV-2）传播和感染严重程度的重要因素，研究者采用分子动力学模拟方法，分析ACE2遗传变异可能造成对新冠病毒突刺蛋白（spike）结合能力的影响，从而影响新冠病毒（SARS-CoV-2）的易感性和COVID-19临床进程。

研究发现，人群里的三个ACE2的遗传突变：E329G(rs143936283), M82I (rs267606406) 和K26R (rs4646116), 与野生型相比对新冠病毒突刺蛋白（spike）的结合度增强，拥有这些突变的人对新冠病毒有显著增高的易感性。

与之相反，另外三个人ACE2的遗传突变：D355N (rs961360700), E37K (rs146676783) 和 I21T (rs1244687367)，与野生型相比对新冠病毒突刺蛋白的结合度明显减弱，拥有这些突变的人对冠病毒有降低的易感性。另外，研究者还发现穿山甲的ACE2蛋白虽然与新冠病毒突刺蛋白也能够结合，但穿山甲ACE2蛋白结合力要低于人ACE2蛋白与新冠病毒突刺蛋白的结合能力。这些研究结果，帮助解释不同国家/地区、不同人群中，新冠病毒（SARS-CoV-2）的传播力、易感性、和临床发展进程中存在的差异。

新冠病毒（SARS-CoV-2）引起的COVID-19疫情的全球传播，目前造成了700多万人感染，超过40万人死亡。当前COVID-19作为全球性公共卫生事件背景下的重要问题：尽管对SARS-CoV-2传播、临床症状和预后的相关因素知之不多，但人ACE2基因（新冠病毒突刺蛋白的人类受体）的遗传变异，可能是对新冠病毒（SARS-CoV-2）易感性和COVID-19临床进程的有重要影响的因素。ACE2的天然遗传变异可能会改变人类对SARS-CoV-2的易感性或反应。

同时，多个研究小组在穿山甲（Manis javanica）中鉴定出与新冠病毒SARS-CoV-2密切相关的冠状病毒，推断穿山甲可能是新冠病毒的潜在中间宿主。为探讨穿山甲是否可能是新冠病毒的潜在中间宿主，本研究通过构建蛋白结合的动力学模型，检测新冠病毒突刺蛋白spike与穿山甲ACE2（人ACE2蛋白的直系同源基因）结合作用能力，为探讨穿山甲是否是新冠病毒的潜在中间宿主，提供研究依据。

为了回答这些问题，本工作的研究人员构建了新冠病毒刺突蛋白与穿山甲ACE2或人ACE2蛋白形成复合体的模型，并使用分子动力学模拟方法，估算了形成复合体结构过程中的、结合自由能的改变。模拟结果表明，新冠病毒刺突蛋白可以与穿山甲ACE2和人ACE2结合行程稳定复合体。但与人ACE2相比，穿山甲ACE2的结合自由能提高了9.5 kcal/mol。而提高自由能则降低了稳定性，因此新冠病毒刺突蛋白与穿山甲ACE2的结合力要明显低于与人ACE2的结合力，即新冠病毒感染穿山甲的能力要显著低于对人类宿主感染能力。

人类ACE2基因是多态性最高的基因之一。本工作的研究者从人类突变基因的数据库中，找到出人群中317个非同义单核苷酸变异（SNV）。利用新冠病毒刺突蛋白与人ACE2蛋白形成复合体的模型，进一步研究发现与野生型ACE2相比，几种非同义突变的ACE2显著改变了它们与新冠病毒刺突蛋白的结合能力，从而影响对新冠病毒（SARS-CoV-2）的易感性和COVID-19临床进程。人群里的三种ACE2的遗传突变： E329G(rs143936283), M82I (rs267606406) 和K26R (rs4646116), 与野生型相比，与新冠病毒突刺蛋白的结合自由能显著降低；这表明与野生型ACE2相比，这些人群里的天然变异与新冠病毒刺突蛋白结合亲和力更高，对新冠病毒的易感性更高。

与之相反，另外三种ACE2的遗传突变：D355N (rs961360700), E37K (rs146676783) 和 I21T (rs1244687367)，与野生型相比，与新冠病毒突刺蛋白的结合自由能显著增加，对新冠病毒突刺蛋白的结合度明显减弱，表明其与病毒刺突蛋白结合亲和力较低，降低了新冠病毒的易感性。

穿山甲ACE2和人ACE2与新冠病毒刺突蛋白（spike）互作形成的复合体结构，及人ACE2基因遗传变异的分布和导致的结合自由能变化

这一研究工作的成果，阐释了不同国家地区和特定人群对新冠病毒感染性差异形成的分子机制和遗传基础。帮助解释不同国家或地区、不同人群中，新冠病毒（SARS-CoV-2）的传播力、易感性和临床发展进程中存在的差异。同时，为新冠病毒引起的COVID-19的进一步病理学和流行病学研究，提供了重要的理论框架。

论文链接：https://www.microbiologyresearch.org/content/journal/jgv/10.1099/jgv.0.001452