长期压力通过免疫细胞改变大脑，引发焦虑
►图片来源pixabay.com
撰文 | 周炜
● ● ●
如果一个人总是处于“压力山大”的状态，他的大脑可能会发生一些改变。浙大和东南大学的学者联合研究发现：长期的压力将导致一群适应性免疫细胞的代谢紊乱，其代谢产物进入大脑后会引起脑神经细胞的相关变化，从而引发焦虑症状。
相关研究成果以Stress-induced metabolic disorder in peripheral CD4+ T cells leads to anxiety-like behavior为题，于2019年10月31日在国际学术期刊Cell在线发表。浙江大学生命科学研究院博士研究生范柯琪与李异媛博士为论文的共同第一作者，浙江大学靳津教授与东南大学柴人杰教授为论文的共同通讯作者。
学界认为，这一研究揭开了适应性免疫与精神类疾病相互关系的冰山一角，为人们认识焦虑、抑郁等精神类疾病，开发相关药物和治疗手段等提供了全新视野。
焦虑的“学霸”
“这次送来的小鼠对声音不敏感，不知道是什么原因？”两年前，研究听觉作用机制的柴人杰教授从靳津教授这里分享了十几只小鼠，它们刚从靳津实验室的其他实验中“退役”，研究者希望它们发挥余热，继续接受更多的检测。在发现它们听力严重下降后，小鼠又被接回了杭州。
“听力有问题？这很可能与神经系统相关。”靳津教授感到很惊讶，这些小鼠和正常小鼠唯一不同的是，它们的适应性免疫细胞CD4+ T被“改造”过。“听力严重下降”似乎提示着适应性免疫系统与神经系统之间的某种关联，但之前还没有人深入关注。
在浙大动物行为中心，研究人员对返杭的小鼠们进行了一次全面的“精神体检”，体检报告让科学家大吃一惊：这群小鼠有着严重焦虑问题，同时学习和记忆能力也超过了正常小鼠。“这就越发让我们好奇，这个过程中到底发生了什么？”靳津说，之前虽有研究表明过度压力会导致免疫力低下，但是反过来，免疫系统也会导致焦虑？
“怠速”的线粒体
►图1. 焦虑状态下的小鼠在测试中不敢探索未知的中央空旷场地
靳津了解这些小鼠，“之前我们改造过它们的CD4+ T细胞。它们体内的CD4+ T细胞线粒体全部处于碎裂状态。”靳津介绍，线粒体为细胞的生命活动提供能量，线粒体形态的变化参与了细胞代谢调控，对于细胞的正常发育维持至关重要。压力可以通过一定的机制让线粒体碎裂，碎裂的线粒体也能产生ATP，但效率不高。我们可以理解为‘怠速’。”
在另一项实验中，被人为去除了CD4+ T细胞的小鼠表现出很强的“抗压”能力，实验中外界持续的压力刺激并没有引起它们显著的焦虑症状。“这样看来，CD4+ T细胞是压力引发焦虑的一个桥梁。”靳津说，“我们在临床上也观察到，焦虑病人的外周CD4+T细胞也存在线粒体的分裂现象，这进一步印证了，CD4+T细胞线粒体的分裂是导致焦虑发生的关键步骤。”
研究人员在焦虑小鼠的血清中发现了比正常小鼠高出80-100倍的黄嘌呤。黄嘌呤是一种温和的兴奋剂，它的衍生物包括我们熟悉的咖啡因和茶碱等。“之前关于血清中黄嘌呤的来源说法不一，但在这项试验中，我们判断黄嘌呤是CD4+ T细胞的异常代谢产物。”靳津说。
►图2. CD4+ T细胞线粒体碎裂后产生大量黄嘌呤
无论是CD4+ T细胞代谢异常的小鼠，还是通过外界压力刺激引发焦虑的小鼠，它们血清中的黄嘌呤水平都有显著增长。进一步的实验证明，如果往小鼠的体内直接注射大量的黄嘌呤，也能直接引发小鼠的焦虑症状。”
原来，作为一种小分子，黄嘌呤可以轻易透过血脑屏障进入大脑，科学家发现，它们在大脑的“情绪处理中心”之一——杏仁核“着陆”了。“焦虑小鼠的左侧杏仁核表现出了血管扩张和神经活化，这个区域的少突胶质细胞异常增多了，这些细胞上存在黄嘌呤的受体，因此能被激活进入细胞周期。”靳津认为，这正式是压力引发焦虑的一记“长拳”。
►图3. 黄嘌呤影响杏仁核区域胶质细胞及神经细胞，引发小鼠焦虑
多重身份的CD4+ T细胞
靳津长期从事免疫学研究，非常熟悉CD4+ T细胞的各种功能，但这一发现让他非常意外。在传统的认知中，免疫细胞通常在识别抗原后被活化、增殖，引发特异的免疫反应。艾滋病病毒就是通过攻击CD4+ T细胞来破坏人的免疫系统。而这项研究让靳津重新认识了免疫细胞，与效应性T细胞不同，介导外界压力与焦虑症状的CD4+ T细胞并没有传统意义上“活化”，仍处于静息状态。
2017年，日本学者曾发表研究证明，T细胞的过度活化会导致小鼠焦虑。但这个结论与临床发现的焦虑症患者外周T细胞明显降低的情况不符。靳津则认为，焦虑行为的发生并不依赖于T细胞的活化，“这项研究让我们看到，T细胞还有我们尚不明确的发挥作用机制。”
CD4+T细胞可以根据不同特征分为多种细胞小群，靳津猜测只有其中一小部分与焦虑相关。“下一步我们会尝试去寻找鉴定这类细胞。”他说。
目前，临床治疗精神疾病的大多数药物直接靶向中枢神经系统，常伴随严重的副作用，对多区域的神经元都有影响。如果能进一步找到特异的T细胞，通过外周的靶向性治疗就可以精准地干预这类细胞，这或许可以成为治疗精神类疾病的新方法。”
疾病新视野
人们早就知道，长期恐惧和压抑会增加抑郁和焦虑的患病风险。随着新的研究手段和新的研究发现，人类对于这些疾病的认识正在逐渐深入。例如，长期以来，抑郁症、焦虑症致病原因都被认为来源于中枢神经系统本身，但近些年随着脑-肠轴研究的深入，人们开始注意到先天免疫与神经系统疾病、暴饮暴食行为或精神压力等之间的关系。
靳津平时与浙大医学院附属邵逸夫医院的曹倩主任合作，对肠炎病人有长期的跟踪研究。“这一人群伴有焦虑或抑郁的比例非常高。”靳津认为，适应性免疫系统的参与精神疾病的机制，目前只刚刚揭开冰山一角，“我抛砖引玉，希望有更多的免疫与神经方面的科学家参与进来共同研究。”
该课题得到了科技部重大专项、基金委优秀青年科学基金、浙江省杰出青年科学基金、中国科学院先导专项、国家自然科学基金面上项目的资助。
注：本文转载自求是风采，浙江大学学术委员会。
