发育早期神经祖细胞突变与癫痫发生的模型图，图片来自nature medicine

撰文 | 何东明

责编 | 叶水送

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小儿难治性癫痫患者生活质量显著下降，早亡风险增高，临床上还发现，抗癫痫药治疗对约25%癫痫患者无效，但原因不明。这种难治性癫痫至今仍是一个重要的医学挑战。

近日，Nature Medicine杂志公布一项报告称，常见于神经节细胞胶质瘤（Ganglioglioma）的蛋白激酶BRAF-V600E突变被证实是难治性癫痫的重要病因，并发现其与下游信号分子RE1沉默转录因子（REST），有望成为新的治疗靶点。

实验设计的方案，图片来源nature medicine

这项研究由韩国高等科学技术研究院李郑浩教授领导。通过构建在早期大脑发育过程中携带BRAF-V600E体细胞突变的小鼠模型，研究者发现具有突变的神经祖细胞会致使小鼠出现癫痫，而突变的神经胶质细胞则导致胶质瘤，这与近来发现某些胶质母细胞瘤起源于神经干细胞的结果相符。

通过对携带该突变的病人大脑样本的RNA测序分析发现，突触传递、神经系统发育和突触可塑性调节的蛋白质mRNA表达下调，并发现是该突变致使REST上调所介导的。

静脉注射BRAF-V600E抑制剂vemurafenib可使模型小鼠的癫痫症状显著减轻

图片来源，nature medicine

为此，研究者还通过静脉注射美国FDA批准的BRAF-V600E抑制剂维罗非尼（Vemurafenib），以及人为地干预以下调REST表达，都可使模型小鼠的癫痫症状显著减轻。

不过，有专家指出维罗非尼口服没有效果，可能由于其血脑屏障通透性差，因此治疗脑瘤的BRAF-V600E突变抑制剂是潜在癫痫治疗药物，但仍需考虑一些问题如安全性与何时停止用药。

参考资料

1.Koh H. Y. et al. BRAF somatic mutation contributes to intrinsic epileptogenicity in pediatric brain tumors.Nature Mediine. 24, 1662–1668（2018）. https://www.nature.com/articles/s41591-018-0172-x

2.Mulcahy Levy JM, McMahon M. Linking brain tumors and epileptic seizures,Nature Medicine. 24, 1638–1639 (2018). https://www.nature.com/articles/s41591-018-0249-6