北京大学张泽民课题组

结直肠癌（CRC）是我国常见的消化道恶性肿瘤，但是现今所针对结直肠癌的治疗方案，效果难以令人满意。近年研究报道基因组微卫星不稳定（MSI）/ 错配修复基因缺陷（dMMR）患者对免疫检验点抑制剂PD-1抗体敏感，极大增强了学界从免疫角度治疗CRC的信心。

肿瘤浸润T淋巴细胞在肿瘤免疫治疗中发挥核心作用，也是PD-1抗体靶向的主要对象。而我们对肿瘤浸润T淋巴细胞在CRC中的分类和特征仍然缺乏了解，特别对于微卫星稳定（MSS）/ 微卫星不稳定（MSI）患者间的T细胞分子差异有待精细的刻画。

2018年10月29日，北京大学张泽民课题组联合美国安进公司（Amgen）欧阳文军团队和北京大学人民医院申占龙课题组在Nature杂志发表了题为“Lineage tracking reveals dynamic relationships of T cells in colorectal cancer”的研究论文，对来自12例结直肠癌初治患者外周血、癌组织及癌旁组织的大量T细胞进行了单细胞全长转录组测序和分析。

为了系统性的描述结直肠癌相关T细胞的组织分布特性、克隆性、迁移性和状态转化，研究团队创造性开发了STARTRAC （Single T-cell Analysis by Rna-seq and Tcr TRACking）这一生物信息方法。利用T细胞受体（TCR）作为标签，研究团队发现肿瘤微环境和TCR共同影响了肿瘤浸润CD8 效应记忆T细胞（effector memory T cell）向耗竭性T细胞 （exhausted T cell）和效应T细胞（effector T cell）的转化，这一发现有助于我们理解肿瘤微环境中耗竭性T细胞的来源，并为逆转其状态提供新的思路。

在CRC患者中，MSI/dMMR病人对免疫检查点抑制剂的治疗响应显著优于MSS病人。本研究首次从单细胞组学角度对其T细胞差异做出了高精度的比较分析。发现相比MSI病人，TH17细胞富集于MSS病人的肿瘤组织中；而高表达CXCL13的TH1-like细胞（高表达IFNG）在MSI病人中显著富集。这类细胞同时高表达转录因子BHLHE40，它不仅可以促进产生效应性的IFN-ɣ分子，还可以抑制产生抑制性的IL-10分子，提示CXCL13+TH1-like细胞可能影响到免疫检查点抑制剂的治疗效果。IGFLR1是在CXCL13+TH1-like的细胞上高表达的一类受体蛋白。本研究通过对IGFLR1及其配体IGFL3的体外实验证明，IGFLR1作为新发现的协同刺激因子，IGFLR1/IGFL3通路可能成为潜在的药物治疗靶点。

最后，研究团队还将CRC T细胞的数据与张泽民课题组之前发表的非小细胞肺癌和肝细胞癌的T细胞数据进行了比较分析。相比于肝癌和肺癌，CRC患者中更多地富集CD160高表达的上皮内淋巴细胞（Intraepithelial lymphocytes）以及TH17细胞，提示了器官区域免疫特征对不同器官肿瘤组织免疫特征的影响，并对解释同一免疫治疗在不同癌种上表现的差异给出了线索。

注：本文主要内容来自北京大学生命科学学院