►  一只奔逃的小鼠，摄影师Olivier Roland作品，已获授权。

撰文 | 李    蕾 （中科院深圳先进技术研究院）

责编 | 叶水送

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任何物种的防御反应对生物个体及群体的生存、繁衍都至关重要，这一过程由大脑中特定的神经环路控制[1,2]。

由于生物个体的生存环境瞬息万变，大脑需根据外界环境刺激以及大脑自身状态的变化随时选择不同程度的、最合适的防御策略。理解其内在的运算法则，将可以帮助我们深入的认识物种进化过程中大脑如何主动的适应周围环境，进而为了生存选择合适的的防御策略。然而，其中的细节的神经环路调控机制很多年来一直是个谜团。

3月2日，中国科学院深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所王立平实验室在Cell子刊《当代生物学》（Current Biology），以长文论文的形式（article）在线发表了最新研究成果 “压力应激强化视觉恐惧信号处理的神经环路机制” （Stress Accelerates Defensive Responses to Looming in Mice and Involves a Locus Coeruleus-Superior Colliculus Projection）”[3]。

► 团队成员：李蕾（第一作者），王立平（通讯作者），周政（共同第一作者），申培磊，冯晓龙（共同第一作者），摄影：冯春。

在这项研究中，李蕾、冯晓龙、周政等综合利用神经环路示踪、光遗传学、药物遗传学等技术方法发现：在压力应激下，位于脑干的蓝斑核团（locus coeruleus，LC）被激活；光遗传学技术特异性调控LC中的去甲肾上腺素能神经元，诱发出小鼠的焦虑样行为，当恐惧信号袭来时，小鼠表现出更加显著的逃跑反应。

通过进一步的实验发现，这类神经元投射到了上丘（superior colliculus，SC），并通过上丘核团的去甲肾上腺素能受体对视觉恐惧信号处理过程进行调控，加剧了动物的逃跑反应。

► 蓝斑核团在压力下激活，通过到上丘核团的去甲肾上腺素能投射，调控保守的防御行为反应。

防御行为的脑机制，一直是神经生物学重要的科学问题。实验室中，来自上视野逼近的阴影视觉刺激范式（looming）能够在很大程度上模拟小鼠被自然界中的空中捕食者，例如老鹰等袭击时的“生命攸关”的处境。这种范式可以诱发小鼠产生稳定的“冻僵”或“逃跑”的防御性行为。2015年，王立平组采用该范式在国际上率先解析出一条皮层下神经环路：上丘-丘脑-杏仁核介导了该视觉危险信号的处理及防御行为的输出 [4]。

2015年，王立平组在国际上率先解析出一条皮层下神经环路：上丘-丘脑-杏仁核介导了该视觉危险信号的处理 [7]。如今，李蕾等人发现在旷场中，模拟空中捕食者的looming视觉信号会引起小鼠“逃跑回窝”的防御行为；而经过慢性压力应激后，小鼠的防御行为加剧，表现为从危险信号开始小鼠启动逃跑行为的反应时间（flight latency）变短了。 

► 用于检测动物防御行为的looming行为学范式

在这项研究中，中科院深圳先进院的王立平团队与武汉物理与数学研究所徐富强团队成员密切合作用三种不同的环路示踪技术结合动物行为学和免疫组化发现：一条从蓝斑到上丘的去甲肾上腺素能通路可能参与了这种防御行为的调控。之后研究人员用光遗传学激活LC-SC通路，并结合药物遗传学抑制实验，验证了该环路在压力调控下的逃跑行为加剧中的功能。

► 光遗传学精准的调控位于脑干的小而重要的核团-蓝斑。

本能防御行为对生物个体生存和物种繁衍重要且保守，但是其行为输出的程度强弱是否能受到调控，以及可能的神经环路机制尚存在争议[5]。目前这项研究成果表明这种固有的、保守的神经环路可在外界环境变化时受到调控，而且这种调控具有神经环路特异性的结构和功能基础，显示出大脑在物种生存和演化的过程中可以非常恰当的选择最适宜的策略。

美国科学院院士、斯坦福大学骆利群教授评价道 “该研究用精巧的实验设计阐明蓝斑-去甲肾上腺素能的复杂系统到上丘这一特定靶点的连接，及其在本能行为中的调控作用。这是一个非常漂亮的工作。” （“Your elegant experiments causally linked the complex locus coeruleus noradrenergic system to a specific target site, the superior colliculus, in modulating the magnitude of an innate behavior. Congratulations on a very nice study!”）

在众多的精神疾病中，恐惧信息的处理异常，比如被害妄想症、创伤后综合症等非常常见。这一发现，将为深入揭示大脑对恐惧反应的调控机制，从神经环路结构与功能异常的角度理解精神疾病的发生机制、干预策略和治疗靶点，提供新的研究思路。

参考文献

1. Tovote et al. (2015). Neuronal circuits for fear and anxiety. Nat. Rev. Neurosci. 16, 317–331.

2. Calhoon and Tye (2015) Resolving the neural circuits of anx- iety. Nat. Neurosci. 18, 1394–1404.

3. Li et al. (2018) Stress Accelerates Defensive Responses to Looming in Mice and Involves a Locus Coeruleus-Superior Colliculus Projection, Current Biology, https://doi.org/10.1016/j.cub.2018.02.005 

4. Wei et al. (2015) Processing of visually evoked innate fear by a non-ca- nonical thalamic pathway. Nat. Commun. 6, 6756.

5.Nusbaum et al. (2017). Functional conse- quences of neuropeptide and small-molecule co-transmission. Nat. Rev. Neurosci. 18, 389–403.

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