大麻成瘾探索：上海科技大学的进展
►CB1与两种激动剂的复合晶体解构研究。来源：Nature：hua et al. 2017
撰文 | 叶水送
责编 | 陈晓雪
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长期以来，鸦片、大麻被当做镇痛的麻醉剂，用来治疗伤痛患者，但是长时间使用会上瘾。从分子机理上看，这主要是大麻中的成瘾成分四氢大麻酚（THC）作用于大脑中的大麻素受体（Cannabinoid receptor, CB）导致。
2016年10月，上海科技大学iHuman研究所副所长刘志杰和所长Raymond Stevens组成的研究团队，在《细胞》（Cell）杂志报告了他们成功解析人源大麻素受体的三维精细结构，并通过让该受体与拮抗剂AM6538结合，发现其可抑制上瘾，但毒副作用强。
如何解决这一副作用？
近日，该研究团队提供了新的见解，通过使大麻受体CB1与两种激动剂结合，结果发现受体CB1的结构变化显著，这不仅可解释大麻素受体CB1为何可与多种不同类型的配体相互作用，同时也为今后疼痛、炎症等方面的药物设计，提供了新的思路。相关研究7月5日在线发表于《自然》（Nature）杂志。
CB1属于A型G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor, GPCR），目前人类总共解析了近50个GPCR的新结构，中国大约贡献了其中的五分之一。 “它们是人类疾病最大的药物靶标家族”，刘志杰介绍，“目前市场出售的所有药物中近40%作用在GPCR上，GPCR与其配体复合物的精细三维结构有助于了解药物分子如何影响细胞信号转导，并且可有效提高药物设计的针对性。”
►5月中旬，来自上海药物研究所、复旦大学、上海科技大学的研究人员发布GPCR重大科研成果
今年5月中旬，刘志杰与中科院上海药物研究所所长蒋华良、复旦大学药学院院长王明伟等研究者，联合发布了多项“G蛋白偶联受体（GPCR）重大科研成果”，相关研究成果以两篇论文（刘志杰团队一篇）的形式发表在《自然》杂志上。
在一年不到的时间里，刘志杰和Raymond Stevens合作的团队发表了3篇高水平论文，其中两篇发在《自然》，一篇发《细胞》，效率可谓惊人。实际上，最近的这篇文章从提交到发表，速度也非常快。据论文上的信息显示，论文4月6日提交、6月15日就接收了，7月5日上线，从投稿到发表，只用了3个月时间。
►通讯作者刘志杰（左三）、Raymond Stevens（右三）以及第一作者华甜（左四）等人的合影，照片中还有多名参与此项研究的学生，图片：iHuman.shanghaitech.edu.cn
刘志杰和Raymond Stevens团队在GPCR的研究如何如此高产、高效？
“上海科技大学是一所小规模、国际化的研究型、创新型大学，这里浓郁的学术氛围使科研人员及研究生可以心无旁骛的钻研课题。虽然建校只有短短的四年，但上科大的创新文化及良好的治校理念已经在教学和科研实践中发力，这也是我们成功的重要因素。”刘志杰说。
在上海张江高新科技园区，汇集了众多高水平研究机构和大科学设施，例如上海科技大学、中科院上海高等研究院、中科院上海药物所、上海光源、国家蛋白质设施、国家化合物库，及正在建设中的包括软X射线自由电子激光、硬X射线自由电子激光、活细胞结构与功能成像、超强超短激光、上海光源二期线站在内的大科学设施集群。
“据我所知，其它国家还没有在1平方公里的土地上汇集密度如此高的国家级研究机构和大科学设施。这些高水平科研机构和大科学设施对我们科研成果的产出提供了巨大的支撑”，刘志杰告诉《知识分子》。
另外，人才也是很重要的一个因素，刘志杰指出，上海张江核心区已经聚集了一批追寻梦想、对GPCR研究有高度激情的优秀科研人员。“比如我的博士研究生华甜，由于她对GPCR药物研发的热爱和执着，克服了众多难以想象的困难，经过4年锲而不舍的刻苦攻关，最终从2016年10月开始，我们在8个多月时间内接连在国际顶级刊物《细胞》和《自然》发表大麻素受体的系统性研究成果。”
同行述评
植物药物（或毒品）及其所含有的天然产物与G-蛋白偶联受体（GPCR）可能有着“天然”的联系，特别是作用于神经系统药用植物中的天然产物与GPCR的联系更为紧密。例如，鸦片被长期用于治疗疼痛或用作麻醉剂，后来发现其成瘾性而被定为毒品。
鸦片的主要成分为吗啡（在鸦片中的含量平均在10%左右），1973年 Candace Pert和SolomonH. Snyder 用吗啡的类似物烯丙羟吗啡酮（Naloxone）为“探针”，发现了吗啡作用的受体，即阿片受体（Opioid receptor, OR）。阿片受体有多种亚型，吗啡主要作用于μ-阿片受体（μ-OR）。
大麻是另一种既可以作为治疗药物，又是具有成瘾性的毒品，大麻中含有成瘾性较强的四氢大麻酚（THC）和非成瘾性的大麻二酚（CBD），这些天然产物作用在大麻素受体（Cannabinoid receptor, CB）。CB有两种亚型---CB1和CB2，CB1主要分布在脑内，THC和CBD等大麻中含有的天然产物主要作用于CB1。因此，CB1是人们关注的药物作用靶标，基于CB1正在研发药物涉及的疾病领域较广，包括疼痛、炎症、多发性硬化症、癫痫等精神神经系统疾病，以及肥胖、肝纤维化等其他疾病。靶向CB1和μ-OR等GPCR的药物研发必须克服的障碍是尽可能地避免成瘾性，非成瘾性的治疗药物和成瘾性的毒品与这些受体的作用方式肯定有较大的差别。因此，测定这些受体与配体（药物或毒品）复合物的三维结构意义重大。
在人源大麻素受体CB1与拮抗剂小分子AM6538复合物的三维结构测定的基础上，刘志杰、赵素文等又测定了CB1与两个激动剂（THC类似物AM11542和AM841）的三维结构。这是一项非常有意义的研究工作，其不但揭示了激动剂与CB1的作用方式和调控机制，也为靶向CB1非成瘾性药物的研发提供了重要的线索。英国制药公司GW Pharmaceuticals将大麻二酚（CBD）开发成治疗Dravet综合征（一种难治性罕见癫痫）的药物，已经完成III期临床试验，非常有望近期在美国上市。如上所述，同样是作用于CB1的激动剂，THC有成瘾性，而CBD没有成瘾性，原因一直令人费解。刘志杰、赵素文等的这项研究工作，或许能为解开这一谜底指明方向，从而设计出药效更好，成瘾性等毒副作用更小的药物。
这项工作以及大麻中THC和CBD等活性成分不同的生理和药理作用给予我们一个重要的启示：鸦片和大麻等毒品中既含有“坏的”有效成分，也含有“好的”有效成分，其他中药或药用植物中的成分也是如此。如何从药用植物中发现“好的”有效成分是今后药物研发的一个重要方向。如果获得植物有效成分（不管是“好的”还是“坏的”）或其类似物作用靶标（或受体）的三维结构，可以极大地加快从药用植物中发现“好的”有效成分的速度。
相关资料
Pert CB,Snyder SH. Opiatereceptor: demonstration in nervous tissue. Science. 1973, 179: 1011–4
参考资料：
1. Tian Hua et al. Crystal structures of agonist-boundhuman cannabinoid receptor CB1. Nature. 2017. doi:10.1038/nature23272
2. 上海科技大学iHuman研究所团队成功解析人源大麻素受体三维精细结构http://www.shanghaitech.edu.cn/news/20161020/768.html
制版编辑：斯嘉丽丨
