第一位日本诺奖得主本应是谁?-创新-知识分子

第一位日本诺奖得主本应是谁?

2019/03/26
导读
一生努力却一生被妒


只做研究是不行的,还要考虑如何让研究成果在现实世界中发挥作用。

——北里柴三郎


撰文 | 杨枭 李研

编辑 | 李研


如果简单回顾一下人类探索微生物与疾病关系的历史,我们也许可以最先追溯到罗伯特·胡克(Robert Hooke),是他首先在1665年出版的《显微制图》一书中记录了通过自制显微镜观察到的形态各异的微生物。


大约一百年后,爱德华·詹纳(Edward Jenner)发明了牛痘接种法,在当时致病原不明的情况下开启了人类消灭天花的历程。


直到19世纪,法国学者路易·巴斯德(Louis Pasteur)的研究才让世人明白什么是微生物、它们从何而来以及如何抑制微生物的繁殖。与巴斯德处在同一时代的德国学者罗伯特·科赫(Robert Koch)发明了细菌培养基,他在研究炭疽病的基础上,明确指出了某种特定的微生物就是特定疾病的病原。


巴斯德和科赫堪称细菌学的鼻祖,是两位在历史上颇具盛名的科学家。而我们也许不了解,他们都曾赞赏过一位日本人的研究成果,这位日本科学家就是本文的主人公——北里柴三郎。


追寻医学梦想

北里柴三郎于1853年出生于日本熊本县阿苏郡小国町,童年在一片风景秀丽的山林中度过。


北里的青年时期正值日本开启明治维新,政府对学习西方先进医学技术十分重视。他在18岁进入熊本医学院(现熊本大学医学院)师从当时一位旅日的荷兰医生曼斯菲尔德(Dr. van Mansveldt),三年后转入东京医学院(现东京大学医学院)。


学习期间,北里坚信“医生的使命是预防疾病”,有关疾病预防的理论研究应该广泛推广给民众。1883年毕业后,他入职内务省卫生局,将当时先进的海外医学知识翻译成日文,同时参与研究霍乱和痢疾等流行疾病。


1885年,北里争取到来之不易的公费旅欧留学机会,前往柏林传染性疾病研究院(Preußisches Institut für Infektionskrankheiten)继续追寻医学梦想,开始了长达六年的留学生活。


1888年在柏林的日本留学生合影,其中第二排右二为北里柴三郎。(图源:istudy.konan.ed.jp)


北里柴三郎在德国的老师正是著名微生物学家罗伯特·科赫。1889年,科赫的研究院正在主攻致病微生物。破伤风病原的分离和培养在当时是一项相当具有挑战性的工作,因为细菌学界当时普遍认为破伤风病原是厌氧菌,所以只能在与其他细菌共生的环境下生长,而不可能得到纯培养。


北里创造性的利用破伤风芽孢杆菌具有的强抗热性能,先将破伤风杆菌与其他细菌的混合培养加热到80℃,再置于氢气环境中继续培养,由此而获得破伤风杆菌最早的纯培养菌株。这在当时的微生物学界引发了不小的轰动。


破伤风菌在显微镜下具有“网球拍”样的特征形状,这一标志也成为了后来创建的”北里研究所“的标识。


破伤风杆菌染色后的显微镜照片,以及北里研究所的所徽。(图源:tushuo.jk51.com)


随后,他和埃米尔·贝林(Emil Behring)将破伤风菌和白喉病菌注射入动物体内,结果发现,动物的血清内会产生一种物质,这种物质可以中和致病菌产生的毒素。如果将这种产生的抗毒素注射到健康动物的体内,这些动物会获得抵抗致病菌的免疫力。北里的发现解释了免疫系统的作用机制,开拓了血清疗法这一新的医学领域。


1890年,科赫发表了他关于结核病治疗方案的研究报告,同时写信给日本内务省,希望可以延长一年北里的留德时间,与他共同攻克结核病治疗中还未解决的问题。就这样,北里在德国的最后一年一直在研究刚刚被科赫发现的结核菌。


与此同时,他与保罗·埃尔利希(Paul Ehrlich)合作开发一种用于人类的白喉抗毒素,1891年圣诞节前夕,抗毒素首次投入使用。在接下来的一年中,白喉死亡率急剧下降。柏林儿童医院白喉病死亡率从48%下降到13%。


北里研制破伤风血清疗法(图源:kitasato.ac.jp)


吾爱吾师,吾更爱真理

1891年夏天,北里的结核病研究告一段落,日本政府派他前往伦敦参加第四届公共卫生大会,再顺路考察欧洲各国的公共卫生建设情况。一路上,包括剑桥大学在内的多所大学想要聘请他,北里都以受国家资助栽培为由拒绝。1892年,当他终于满怀抱负地回到祖国时,才发现自己一腔热血无处挥洒——因为得罪了人。


北里在东京大学就读时,他的老师绪方正规同样出自曼斯菲尔德门下。绪方先于北里赴德留学,因而先一步回到东京大学任教。1885年,绪方宣布他发现了脚气病病菌。


这个脚气病并非我们常说的脚气,而是一种因缺乏维生素B1引起的疾病,患病者会出现下肢无力、行走困难、感官功能衰竭等症状,当时的日本人深受其扰。


由于日本皇族有人患有脚气病,且日本海军的战斗力因为此病大受影响,所以日本皇族、军方、东大医学院联合成立了脚气病研究院,想要找出脚气病的致病原因和治疗方法,但收效甚微。


直到海军的食谱由米饭改为面包炼乳,大家意外发现海军的病情得到了大幅改善。改换食谱尽管有效,但并没有说清楚脚气病的根源,因此很多人依然相信绪方正规的脚气病菌说。


1889年,仍远在德国留学的北里发表论文指出,脚气病菌说并没有证据证明这种所谓的细菌就是致病原,换言之,他认为绪方正规的结论有误。


北里的论述可以说是“吾爱吾师,吾更爱真理”,但是日本医学界却一致对“外”,认为北里这一行为简直就是背叛师门。以致北里回国,他到处受人排挤,连一份正式工作都找不到。


终于,有人看不下去这样一位人才被埋没,教育家福泽谕吉决定资助北里。在他的帮助下,北里的私人传染病研究所建立起来。1893年,北里开办了第一家专门治疗肺结核的医院,命名为土笔冈养生园。


土笔冈养生园(图源:kitasato.ac.jp)


1894年,香港爆发大规模黑死病。


这场黑死病来势汹汹,疫病在高峰时每天新症达80宗,死亡人数最多时每天超过100人,香港很快陷入瘫痪,成为一座无人敢问津的死港。5月底,无力支撑的香港政府向国际求援,希望各国派出专家来港协助。


香港卜公花园内关于当时黑死病事件的纪念牌(图源:Wikipedia)


对于微生物学界来说,传染病无疑为研究提供了大量研究样本,但研究人员也因此面临着被感染的巨大风险。


日本政府最快响应了求援,派出了一个六人团队,由北里研究所和东大医学院的学者构成。


然而,北里这次勇敢的旅程也成为他人生中一场大的劫难。劫难的缘由倒不是由于疾病的凶险,而是致病源的判断。


北里一行人6月12日抵达香港,13日开始视察医院,14日解剖尸体开展研究工作,他很快从病人体内发现了一种此前未被发现的杆菌,并判定其为病原。15日,北里将这一发现通知了英国医学期刊《柳叶刀》(The Lancet),而此时,巴斯德研究院派出的亚历山大·叶赫森(Alexander Yersin)才刚刚抵达香港。


尴尬的是,叶赫森随即又发现另外一种致病菌。


北里和叶赫森都坚信自己发现的才是黑死病真正的致病菌,并都给出了相应证据。


此时,究竟谁对谁错还是未决的悬案,北里的老冤家们却已经坐不住了,全都站出来借机打压北里。待到北里返回日本,以绪方正规为首的医学家纷纷指责北里的研究有误,绪方正规还特地跑去台湾提取样本,以证明台湾的黑死病致病菌是叶赫森发现的那种病菌。


1899年,黑死病传入日本,日本学者终于有了第一手的研究样本,越来越多的证据表明,叶赫森发现的细菌确实才是黑死病致病菌,但当病情发展到坏血病阶段时,两种病菌都能在患者体内找到。关于黑死病致病菌问题尘埃落定,这种细菌也以叶赫森的名字命名,北里默认了自己的错误。


这时接任绪方正规成为东京大学医学院院长的青山胤通落井下石,主张日本政府接管北里的研究所,仅保留他主任的职务。由此,北里传染病研究所在独立运营了短短七年后,被迫成为了国立传染病研究所。


但东京大学一派还不满足。1914年,日本政府以“行政改革”为借口,将研究所归为东京大学医学部,61岁的北里愤而辞职。研究所内的所有医学人员、助手、护士、零工“悲愤慷慨……师父既受辱在上,弟子只有一途可走,同递辞呈。”


北里的悲愿

北里在辞职的同一天创立了北里研究所,1917年研究所归属于庆应义塾大学医学部。


即使一生一直遭受排挤与打压,北里一直潜心钻研,除了破伤风和白喉病原体外,北里还在霍乱弧菌、炭疽孢子、牛结核病等多方面多有建树,发表论文近百篇。在疫情一波未平一波又起的年代,他从未退缩不前,而是一直努力寻找对抗瘟疫的疗法和政策,也因此被尊称为“日本细菌学之父”。


北里研究所和土笔冈养生园几经波折,仍然顽强地生存了下来,如今成为了北里大学的一部分。在封存五十年的诺贝尔奖提名公布后,世人才得知北里与贝林因白喉的血清疗法共同获得首届(1901年)诺贝尔生理学与医学奖提名,然而最后诺奖只颁给了贝林。


2015年,北里大学的大村智荣获2015年诺贝尔生理学或医学奖。消息公布后,北里大学网站因点击量过载,不得不将主页改成纯文字。北里大学校长在主页的贺词中写道:

北里研究所的创始人北里柴三郎博士,曾在德国成功培养破伤风菌、确立血清疗法,名列首届诺贝尔生理学或医学奖候选人,却留下落选的遗憾。如今超过一个世纪后,大村教授获得了诺贝尔奖,可谓继承了北里博士的学统,令人感慨万千。


在大村智与诺贝尔化学奖获得者野依良治的会谈上,野依也提到了北里柴三郎,他祝贺大村“达成了北里柴三郎教授的悲愿”。

参考资料

[1] https://www.kitasato.ac.jp

[2] https://www.nobelprize.org/nomination/redirector/?redir=archive/show_people.php&id=4874

[3] https://jnnp.bmj.com/content/71/1/62

[4] http://www.discoveriesinmedicine.com/General-Information-and-Biographies/Kitasato-Shibasaburo.html

[5] http://203.145.193.110/NSC_INDEX/Journal/EJ0001/9207/9207-18.pdf

[6] 刘士永《武士刀与柳叶刀——日本西洋医学的形成与扩散》

[7] https://zh.wikipedia.org/wiki/大村智

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