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撰文 | 李可

责编 | 程莉

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疼！疼！疼！大概每个人有过这样的体验。

轻则眉头一皱，重则令人休克昏厥，疼痛的感觉与生俱来。2015年，国际疼痛研究协会（International Association for the Study of Pain ，IASP）将疼痛认定为一类正式的疾病并对其进行了分类。研究表明，全球每年有数以千万计的中度至重度疼痛患者没有得到有效的镇痛治疗。同时，全球 20% 的人口在忍受着慢性疼痛，患者的生理和心理均受到极大的伤害，生存质量显著降低。在这种情况下，即使从人道主义角度来看，止痛药也显得尤为重要。

阿片类药物（opium）一直是最有效也最常用的的治疗中度至重度疼痛的药物，如癌痛、分娩痛、术后疼痛等。阿片也就是我们都知道的“鸦片”，是罂粟未成熟蒴果浆汁的粗提物，具有安神、安眠、镇痛、止泻、止咳的功效。早在公元前2160年，阿片就被记载作为兽药和妇科用药被使用。目前，我们最熟知的天然类阿片类药物有阿片，吗啡（阿片中的一种生物碱），海洛因（吗啡的衍生物）等，此外人工合成阿片类药物也被广泛用于临床，如美沙酮、芬太尼和哌替啶（杜冷丁）等。1982年，阿片类药物被世界卫生组织（WHO） 认定为“三阶梯”癌痛治疗的常规用药（“三阶梯”即根据疼痛程度应用不同的镇痛药物进行治疗。轻度疼痛应用“第一阶梯”镇痛药物，以非阿片类药物为主进行治疗。中度疼痛，应用“第二阶梯”镇痛药物，以弱阿片类药物进行治疗。重度疼痛，应用“第三阶梯”镇痛药物，以强阿片类药物进行治疗）。

然而，伴随着阿片类药物使用的增加，其不良反应（便秘、恶心呕吐、嗜睡及过度镇静、呼吸抑制、眩晕、精神错乱、药物依赖性及药物过量和中毒）、误用、滥用及流弊所导致的社会问题亦在全球范围内不断凸显。据联合国毒品和犯罪问题办事处（UNODC）和 WHO 估计，每年有 6.9万人因过量使用阿片类药物死亡，1500万人阿片类药物成瘾。即便如此，由于止痛效果显著，阿片类药物仍是控制中重度疼痛的主要用药。但由于担心其不良反应与成瘾性，很多患者都在持续使用低于治疗剂量的止痛药物，导致镇痛不佳。

在我国，阿片类药物被列为麻醉药品及精神药品并受到特殊管制，未像其他国家那样发生严重的大规模滥用事件。但我国患者对阿片类药物成瘾的过度担忧和政府过严的管制却在很大程度上影响了临床合理应用，使本该得到的治疗难以实现。这种现象的原因来自于多种方面：文化心理、风俗习惯、特殊药品监管和医学教育等。国内普遍重视疾病治疗，忽视疼痛控制，对临终关怀和姑息治疗的认识和实践尚处于初期阶段。而且我国传统文化中提倡忍痛文化，间接导致了对产妇和其他患者的痛苦的漠视，将疼痛视作理所当然，认为不需要人为干预。

自此看来，基于国际及国内的现状，阿片类止痛药已渐渐不能满足所有患者的需求。那么，有没有一类低毒无依赖的非阿片类止痛药可以取而代之呢？传统的非阿片类止痛药常用于中重度癌痛的辅助治疗，可增加镇痛作用并减少阿片类药物的不良反应，如便秘、恶心、呕吐、过度镇静和呼吸抑制等，却不能独立作为强有力的止痛方式。因此，高安全性的针对中重度疼痛的新型非阿片类止痛药的研发和上市便迫在眉睫，但它们还面临着难以攻克的难题。

2018年2月，美国生物技术创新组织（Biotechnology Innovation Organization ，BIO）发表了一篇名为《疼痛和成瘾治疗》（Pain and Addiction Therapeutics）的论文，文章显示有四种类型的新型非阿片类药物正在新药申请或生物制品许可申请阶段，但是20年来这个领域都没有取得过特别重大的进展。

对于新型非阿片类止痛药的研发，美国生物技术创新组织（BIO）阿片类药物特别行动部门负责人Jeremy Levin博士在接受《药明康德》采访时说道：“疼痛是复杂的，涉及许多不同的通路，因此提高对疼痛和成瘾性的基本理解是我们战略的关键部分。现今只有15个非阿片类药物项目正在进行临床研究。在125种位于研发管线的疼痛药物中，95种是再配方药物。所以，我们还有很长的路要走。”他还指出，在针对新型靶点的止痛药管线中，目前的研究大约囊括有26种不同的机制，我们需要确保这片研究的沃土得到充分开发，梳理出关键通路和机制。

Seaport Global Securities董事总经理Corey Davis博士接受《药明康德》的采访时也说道：“不同的生理原因导致不同的疼痛状态之间差异很大。无论是癌症疼痛，炎症或组织损伤引起的疼痛，还是神经性疼痛，偏头痛，肠易激综合征疼痛或纤维肌痛，每一种疼痛都有不同的病理生理学特征，所以疼痛临床试验不能一刀切。”另外他还补充道：“另一个棘手的难点在于，疼痛与其他疾病终点不同，疼痛是完全主观的。没有疼痛的替代性指标，没有可以测量的生物标志物。这完全取决于患者对自己疼痛的评价。所以找到可靠的替代生物标志物（如炎症信号），才能有助于消除临床试验中使用的终点的一些主观性。”

除了技术性挑战，非阿片类止痛药也面临着商业化挑战。BIO的报告显示，在所有药物中，一款新药的获批率大约在10%，而非阿片类止疼药的获批率则低很多——只有2%能最终进入市场。虽然在研究和临床开发方面正在取得进展，非阿片类疼痛药物领域获得私募投资的数量与该问题的严重程度并不相符，与癌症等其他疾病相比更是微不足道。专注疼痛领域的公司所获得的风险投资只占公司总资金的3.6％，仅为过去十年癌症公司风险投资额的1/17。

另一个重大障碍是市场报销。由于阿片类药物的生产已经非常成熟，价格低廉，医院和保险公司会支持非阿片类药物而不是廉价的阿片类药物吗？无法确定。专家表示，解决这个问题还需要医疗保健系统的支持。

虽然目前应用非阿片类药物治疗癌症相关神经病理性疼痛的报道仍然有限，也没有大量关于新型非阿片类药物治疗癌痛的临床实验，然而，各方已开始重视并开始了努力，有一些有利的数据支持了未来关于非阿片类药物疗效和安全性的研究，所以，只要全世界各部门一起推进，“忍”者无需再忍，“瘾”君子不怕再“瘾”便指日可待。 

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药明康德不只是掩盖疼痛，”生物毒液“如何用于非阿片类药物研发？2018.06.07

药明康德独家专访Teva前CEO：向每年杀死几万人的止疼药宣战 2018.05.15

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药明康德一文读懂非阿片类药物研发现状 | 药明康德独家深度报告 2018.06.25

医脉通比起生孩子的痛，癌痛更让人绝望 2017.09.07

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