撰文 | 周巍（MD Anderson Cancer Center, Houston, USA)

注明 | 本文转载自“NEJM医学前沿”（公众号ID：NEJM-YiXueQianYan），经授权转发。

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“一石激起千层浪”，也许远不足以形容中国科学家贺建奎在2018年11月26日高调宣布全球首例基因编辑婴儿诞生后引起的举世震惊，以及随之而来的激烈争论与谴责。贺建奎随后被《自然》杂志评为2018年十大人物之一，该事件也被包括《环球科学》在内的多家媒体选入2018年十大科学新闻。

昨日新华社公布，广东省初步查明“贺建奎为追逐个人名利，自筹资金，蓄意逃避监管，私自组织有关人员，实施国家明令禁止的以生殖为目的的人类胚胎基因编辑活动”。

这一调查结果的公布，无疑又将媒体的注意力聚焦于已逐渐淡出公众视野的“基因编辑婴儿事件”。

其实，科学界并没有停止反思与讨论。《新英格兰医学杂志》（NEJM）于1月16日同时刊发三篇探讨贺建奎基因编辑婴儿事件的文章，撰稿人包括人类基因组编辑领域的知名科学家、临床医生及法律和伦理学家，从不同角度探讨基因编辑的未来发展与监管策略。我们在此介绍这三篇文章的主要内容。

更多细节浮出水面

Lisa Rosenbaum是波士顿布里格姆和妇女医院的一名心脏科医生，也是NEJM的特约记者。因其长期与患者接触的一线经历和广博的知识面，再加上敏锐和深入的洞察力，近九年来，她为NEJM撰稿40余篇，探讨了医患之间存在的困境与各种棘手的伦理学问题。

这次，她撰写了《基因编辑之未来——向科学与社会共识前行》（The Future of Gene Editing—Toward Scientific and Social Consensus）一文。文章开篇介绍美国加州大学伯克利分校Jennifer Doudna教授在2018年感恩节后一天收到了一封令人震惊的电邮，标题为“婴儿出生了”（Babies born）。Doudna是CRISPR技术的发现者之一及该领域的领军人物。她收到的这封电邮来自贺建奎。在向全世界宣布首例基因编辑婴儿诞生的三天前，贺建奎以这种方式向她证实她长期以来的噩梦终于成为了现实。自2012年CRISPR技术问世以来，Doudna一直担忧在缺乏合理监管及风险考虑的情况下，会有科学家通过一系列鲁莽、不计后果且设计拙劣的实验过早地将CRISPR技术应用于临床。这样的预言不幸成真时，没有多少人的心情会是轻松的。

法学博士R. Alta Charo是威斯康星大学法律及生命伦理学教授。她在美国国家科学院和美国国家医学院共识研究委员会担任联合主席，并监督了美国国家学院2017年关于人类基因组编辑报告的起草。在贺建奎参加的去年11月底举办的第二届人类基因组编辑国际峰会（下称“第二届峰会”）中，她是组委会成员之一。

在《流氓与种系编辑管理》（Rogues and Regulation of Germline Editing）一文中，Charo教授披露在峰会前一天晚上，组委会成员Doudna、Robin Lovell-Badge、Patrick Tam和她与贺建奎共进晚餐。他们试图了解贺建奎做了些什么，以及为什么要这么做。但是贺建奎的回答无法让人心安。在Charo看来，他的一意孤行更多是出于想要成为Robert Edwards （试管婴儿之父，2010年诺贝尔生理或医学奖得主）那类名人的强烈欲望。

NEJM的第三篇文章——《风暴后——基因组编辑的责任之路》（After the Storm—A Responsible Path for Genome Editing）——由George Q. Daley、Robin Lovell-Badge和Julie Steffann共同撰写。作为相关领域的知名科学家，他们的评论代表了基因编辑学术界的声音。

Daley是美国哈佛医学院院长，在干细胞科学和癌症生物学领域是国际知名的领军人物。Lovell-Badge是英国弗朗西斯·克里克研究所干细胞生物学和发育遗传学实验室负责人，哺乳动物Y染色体上决定性别分化基因Sry的发现者之一，也是第二届峰会组委会成员，并在贺建奎峰会报告结束后作为主持人主持问答环节。Steffann为法国巴黎笛卡尔大学遗传学教授，法国巴黎内克尔儿童疾病医院遗传系医生，以研究线粒体DNA疾病及其对人类早期胚胎的影响而知名。

他们的文章介绍了2015年第一届人类基因组编辑国际峰会（下称第一届峰会）召开的背景。在中国中山大学科学家黄军就发表了在人类三核受精卵中进行CRISPR/Cas9介导的基因编辑实验结果后，美国国家科学院、工程学院及医学院，英国皇家学会和中国科学院联合召开了第一届峰会，对体细胞组织编辑和涉及配子或胚胎的种系编辑引起的问题进行了科学、社会、伦理及监管方面的讨论。当时，组委会强烈声明在现阶段对人类胚胎进行基因组编辑的任何临床用途都是不成熟且不负责任的。2018年第二届峰会上，在贺建奎发表报告后，组委会再次重申现阶段临床实践所需的科学理解及技术要求仍处于极度不确定状态，风险过高从而不能允许进行种系编辑临床试验。

三篇文章的作者都明确表达了对贺建奎不负责任行径的不满。Daley、Lovell-Badge和Steffann的措辞最为克制，例如 “令人深感不安……不负责任且不符合国际规范”。Charo教授则直接在标题中用了“流氓”（Rogues）一词，并在开篇介绍若用“流氓科学家”（rogue scientist）作为关键词检索，Google首页显示的全是贺建奎。

Rosenbaum更是丝毫没有掩饰她与众多科学家的愤怒与不屑。她在文中提到，曾有观察者质疑这两名基因编辑婴儿是否真的存在。宾夕法尼亚大学的心脏病专家及遗传学家Kiran Musunuru仔细研究了贺建奎提供给美联社的数据后，得出的结论是，这些数据是真实的，因为“它们实在太烂了”。Musunuru接着解释说，“如果他是编的，会把有这么明显问题的数据包括进去简直是荒谬至极。”另一位药用化学家Derek Lowe在他的博客里写道：“（其实）所有人都在围观（基因编辑）这个新武器。但在还没有一个人搞清楚这玩意儿到底应该冲哪儿瞄准时，贺建奎这厮就径直走上前开始扣扳机了。”

暂停或禁止种系编辑并非解决之道

贺建奎事件后，不少科学家，包括CRISPR先驱者张锋，都开始呼吁暂停种系编辑试验。另有不少人甚至要求实行全面禁令。Charo在文中提到，第二届峰会组委会的声明因为没有倡导“暂停”还被斥为“装聋作哑”和“力度不够”。

然而，三篇文章的作者都不约而同地认为，暂停或全面禁止种系编辑是无法解决问题的。

Charo开门见山，直言不讳：呼吁暂停种系编辑试验可能会感觉很爽，但对阻止流氓几乎没有半点用处。Rosenbaum也补充说明，即使已有合理的规定，也会存在不遵守的情况。贺建奎事件就是最好的例子。他的研究在中国是违法的，但并未阻止基因编辑婴儿的诞生。Daley、Lovell-Badge和Steffann则委婉但坚定地表示，中止旨在使人类利益最大化的更为负责任的研究与讨论是不明智的。

更何况，如Rosenbaum文中引用科学记者Carl Zimmer的说法，“基因修饰人”已经存在于我们当中了。Zimmer指的是线粒体替代疗法：对于患有严重线粒体疾病的女性，可将健康女性的线粒体DNA与患病女性的染色体结合起来，从而避免后代继承这种严重疾病。这种疗法在英国已被批准，但在美国是被禁止的。Zimmer获悉有一名美国生殖医生在墨西哥为一名约旦妇女实施了这种疗法。这名妇女随后拒绝让科学家随访以此方式生下的孩子。正如约翰·霍普金斯大学生物伦理学院院长Jeffrey Kahn所强调的那样：“禁令往往会导致更糟的结果。它们驱使人们去往规则更少或根本没有规则的地方。”

Rosenbaum提到，基因编辑过程的伦理只能在潜在临床应用的背景下考虑。许多伦理学家提出了一个包括三种情形的框架：增强，医疗受益和未满足的医疗需求。

增强指的是培育人人渴望的特性，比如更高、更聪明、更强壮。Daley、Lovell-Badge和Steffann认为这一类型最受公众关注，从而产生诸多关于优生学和社会公平性的棘手问题。比如，若有一天准许此类型基因编辑实施，是否会导致这种技术仅面向少数特权阶层人士，从而进一步加剧社会不平等？需要说明的是，这一类型的基因编辑目前被视为最不符合伦理，美国国家科学院也建议不予实施。

医疗受益是指通过基因编辑降低某些疾病的发生风险。这种情形目前也很难满足伦理学要求，主因是无法预测风险及获益平衡。治疗如阿兹海默症、乳腺癌或心脏病的想法固然良好，但由于未知风险、受益不足而难以满足进行种系基因编辑的要求。

未满足的医疗需求，就是在极罕见的情况下，能够获得一个健康孩子的唯一手段是种系基因编辑。比如，父母双方均携带纯合隐性疾病等位基因（如镰刀状细胞贫血症），或父母其中一方携带纯和显性疾病等位基因（如亨廷顿病），这样的情况下，种系基因编辑就成了唯一手段。这种情况虽然极为罕见，但正如Daley、Lovell-Badge和Steffann在文中提到的那样，疾病的稀罕程度从未阻止过受影响的家庭求医问药。事实上，推动积极发展病毒基因疗法的超级孤儿疾病就远比许多单基因疾病罕见，而这些单基因疾病都是可能被人类胚胎基因编辑治好的。

现实生活远比理论设想复杂

一些批评者使用了第一届峰会组委会的用词，“广泛的社会共识”，要求无限期“暂停”种系基因编辑，直至这样的“共识”达成，但又并没有说明这样的“共识”到底应该是什么样。Charo指出，事实上全球性的共识根本就不可能存在。该如何定义“大多数”？是通过民意调查，还是全民投票？正因如此，第二届峰会的声明特意说明了公众共识应在各个国家内合理考虑。即使在基因编辑已经达到安全有效的标准后，各国公民可以运用该国政治体系表达自己的观点，决定是否需要禁止种系基因编辑。

Rosenbaum则从其他角度质疑所谓“共识”是否真能达成。比方说，没有父母希望自己的孩子有残疾。但与此同时，很多身有残疾的人士认为自己的生活质量与没有残疾的人一样高。对有些人而言，残疾本身就是自我身份构成的一部分。即使科学家们攻克了基因编辑上的所有技术难题，可以确保编辑特定基因不会造成持续性、灾难性和不可治疗性的危害，那么运用人类种系基因编辑来防止遗传疾病、避免残疾是否就真的有百利而无一害呢？未来人类的多样化是否会被刻意削减，对异类的歧视是否会以科学的名义来合理化？

她讲述了Ethan Weiss一家的故事。Weiss是加州大学旧金山分校的一名心脏病专家及科学家，他12岁的女儿Ruthie出生时即患有白化病，这种单基因疾病导致她基本失明。但Ruthie是滑雪高手，擅长打篮球，走到哪里都能鼓舞他人。Ruthie自己提过她并不希望自己的疾病被“编辑”掉。但Weiss告诉Rosenbaum，若是他与妻子当年使用了植入前遗传学诊断，他们肯定会选择一个没有该基因突变的胚胎。“这正是让我害怕之处，”Weiss说道，不仅他们的家庭会永远无法体验Ruthie魔法般的影响力，作为整个社会而言，也会将差异更为边缘化。

当前社会还要注意对公众广泛的科普教育。Rosenbaum在文中介绍了斯坦福大学伦理学家Kelly Ormond的观点。Ormond认为，应该通过科普，让公众知道什么目标可以由科技实现，什么目标无法实现。在大多数人对于基因编辑的理解来自于反乌托邦电影的社会里，这样的教育对达成相对共识尤为重要。

如何达成共识及合理监管

Charo认为，仅仅是依靠从上而下的监管是不够的，这不仅有其局限性，也无法完全控制“流氓们的行为”。我们需要一个综合性的监管“生态系统”，才能达成目标。

结合美国目前的科研实践、监管机构、医保体系及诉讼制度，她提出了以下方案：

1. 在最初的体外试验阶段，可通过监管知识产权、材料来源、实验室管理及资金优先性或限制条款来管理研究。

2. 政府监管机构，如FDA，拥有最为显而易见的机会来调整研究方向与应用。通过其对临床前试验的要求，监管机构可设定最为严格的标准来确保安全性、多代稳定性及编辑有效性。只有满足这些标准后，方能准许某应用进入临床试验。上市批准可要求继续进行上市后的评估。在日本和欧洲的体系内，有条件的批准可促使上市后的研究继续完成。若是无法提供上市后的研究数据，或是上市后的数据不支持开始批准时的风险收益标准，上市批准将会取消。

3. 成立国际性的审核组织，为各国政府监管机构提供技术建议。

4. 在以上所有阶段内，学术期刊与同行评审将提供关键审查功能，及时发现不成熟的、有误导性或不符合伦理要求的研究。

另外，医疗保险公司，消费者欺诈及责任保险公司，以及执业许可及纪律委员会，都可协助限制未经审查的不成熟、不安全的基因编辑应用，并对违反医疗标准的执业人员进行处罚。

这样一个生态系统可以确保技术及伦理审核由多个权限部门进行。即使某个实体没能发现并阻止有问题的研究，另一个实体也能提供后备，使得流氓研究难以继续。

结语

贺建奎事件或许是第一起，但这样的流氓研究绝不会是最后一起。“从长远来看，最能保护我们免于不适当基因组编辑的，可能是我们根本无法影响如智力这样的特性。这样的特性来自多个基因和环境之间复杂的相互作用。我们对这种复杂性的无知可能使我们最终免于人类狂妄自大的危险。” Daley、Lovell-Badge和Steffann这三位科学家如是说。

注：本文来自NEJM医学前沿（公众号ID：NEJM-YiXueQianYan），经授权转发。

参考资料

[1] Rosenbaum L. The future of gene editing — toward scientific and social consensus. N Engl J Med 2019. DOI: 10.1056/NEJMms1817082. [Epub ahead of print].

[2] Charo RA. Rogues and regulation of germline editing. N Engl J Med 2019. DOI: 10.1056/NEJMms1817528. [Epub ahead of print].

[3] Daley GQ, Lovell‑Badge R, Steffann J. After the storm — a responsible path for genome editing. N Engl J Med 2019. DOI: 10.1056/NEJMp1900504. [Epub ahead of print].