让巴浦洛夫追悔莫及的那个科学家-深度-知识分子

让巴浦洛夫追悔莫及的那个科学家

2020/08/13
导读
还记得那篇“巴浦洛夫,俄罗斯生物学的绝唱”中,巴浦洛夫深表遗憾地说:“自然,人家是对的。



还记得那篇“巴浦洛夫,俄罗斯生物学的绝唱”中,巴浦洛夫深表遗憾地说:“自然,人家是对的。很明显,我们失去了一个发现真理的机会”。那个让巴浦洛夫追悔莫及的科学家便是斯塔林。斯塔林开辟了内分泌研究的新纪元,一生曾四次“陪跑”诺奖,遗憾的是,因为缺乏英国同行生理学家的支持,他并未摘得一块诺贝尓奖。




撰文 | 瑾岩

编辑 | 李珊珊



斯塔林与贝利斯


斯塔林(Ernest Henry Starling,1866-1927),是家中七个孩子的长子,他出生于伦敦的伊斯灵顿,父亲是律师,曾在孟买担任王室秘书多年,每三年返回英国一次。斯塔林在伊斯灵顿和国王学院接受了早期教育。他在伦敦盖伊医学院接受高等教育,在那里他获得了奖学金,并且获得了硕士学位。


1885年,19岁的斯塔林决定遵循导师的建议,访问德国海德堡,并与著名的生理学家库尼(W. Kuhne,1837-1900)合作。库尼已成为消化生理学领域的先驱,在国际上获得了公认,因引入“酶”和“胰蛋白酶”等术语而倍受赞誉。这段经历塑造了斯塔林,成为一名杰出的生理学家的未来,让他摆脱了经验主义,并寻求有科学支撑的医学治疗方法。1889年,斯塔林成为盖伊医院的生理学讲师。

青年斯塔林

图源,Clin. Cardiol. 29, 181–182 (2006)


1890年,斯塔林在伦敦大学学院( University College London,UCL)开始兼职工作,在那里他与贝里斯建立了友谊和终身的合作关系。


与斯塔林不同,贝利斯(William Maddock Bayliss,1860-1924)是个富裕的商业家庭的接班人,他出生于英国伍尔弗汉普顿,是家里独子,父亲是当地富裕的铁制造商。身为一个“富二代”,贝利斯享有相对特权的私人教育,他却很快从这些优质教育中认识到自己对医学的兴趣。随后,进入伦敦大学学习。在这里,贝利斯受到崇尚的剑桥科学传统的熏陶,并获得了理学学士学位。由于这种接触,他的早期训练几乎完全是在科学领域。


在伦敦大学学院,斯塔林和贝利斯两个来自完全不同的社会背景的截然不同的人,生活轨道产生了交叉。1893年,贝利斯与斯塔林的妹妹结婚,二人关系更加紧密。

1918年,贝利斯(William Maddock Bayliss,)

图源,Wikipedia



第一个激素的发现,

开创内分泌研究新纪元


斯塔林和贝利斯合作,发表了卓越的研究成果。大致分为三个阶段,心脏的电动力现象(1890-1894);肠的运动(1898–1901);胰腺分泌的调节(1902-1905)


十九世纪末二十世纪初,俄国消化生理学家巴甫洛夫,揭示了神经系统与消化过程的关系,使整个消化系统进入外科手术的治疗范围。可以说,巴甫洛夫的消化“神经调节”到达了前所未有的高度,当时人们坚信所有腺体分泌物都是神经调节的。


与此同时,越来越多的研究者发现,即使切断神经,盐酸进入食道也会引起胰液分泌,这一现象让越来越多的研究者对神经调节产生疑问。


在众多的研究者中,距离真理最近的是巴甫洛夫的学生。1896年,巴甫洛夫的学生—帕皮尔斯基,对”盐酸刺激胰腺分泌"现象进行了深入地研究。帕皮尔斯基对狗和猫进行了一系列长期的急性实验,尝试了各种切断神经的实验方法。在所有这些实验情况中,帕皮尔斯基都指出,向十二指肠注入盐酸或乙酸时,会刺激胰腺分泌。


不幸的是,他运用巴甫洛夫的“神经系统学”理论解释了这一现象。在他1901年发表论文中,认为这是由于连接肠道和胰腺的局部神经的功能 。


这个揭示真理的机会留给了斯塔林和贝利斯。1902年,分泌素首次被两人发现,这是人体中第一个被分离的激素,这项具有里程碑意义的发现使医学发生了革命性变化,甚至令这一年变成了医学史上具有决定性意义的年份之一。


在研究胰腺和十二指肠的神经支配时,斯塔林和贝利斯重复了巴甫洛夫对肠道神经控制的实验(巴甫洛夫因这项工作获得1904诺贝尓生理学与医学奖)。巴甫洛夫认为胰腺分泌完全由迷走神经控制。当酸性胃内容物进入十二指肠时,十二指肠壁中的迷走神经传入大脑,而迷走神经传出回到胰腺,从而刺激了胰液向十二指肠的分泌。


斯塔林和贝利斯仔细剥离了支配胰脏和十二指肠血管的所有神经。然后,他们将酸放入十二指肠,仍然发生胰腺分泌。因此,可能(但不确定)存在其他机制调节十二指肠中对酸的反应。他们基于酸导致十二指肠向血液中释放某种物质的假说,从十二指肠刮下一些粘膜,向其中添加酸,将其磨碎过滤,然后静脉注射到麻醉的狗中,几秒钟后出现胰腺分泌。这个简单的实验完全消除了神经的影响。


在1902年发表的研究论文上,他们表明当酸到达胃时,空肠粘膜会释放出一种化学信使,该信史通过血液循环刺激胰腺分泌。他们将这种化学信使称为分泌素(secretin)。1905年6月,斯塔林在皇家医学院的克鲁年讲座(Croonian Lecture),“关于机体功能的化学相关性”中,首次使用“激素(hormone)”这个名称。这篇演讲内容发表在当年的《柳叶刀》杂志上。激素源自希腊语,意为“沿着血液从细胞到细胞移动的化学信使,可以协调人体不同部位的活动和生长”。


激素或化学物质的发现,以及进一步揭示激素或化学物质是由血液从产生器官的携带到受影响的器官,彻底改变了生理学,开启了胃肠生理学的新纪元,直接挑战了巴甫洛夫和俄国专家当时所拥护的“神经调节”学说,为内分泌学作为医学专科的发展奠定了基础。

1905年,斯塔林(左上),贝利斯(右下)首次提出“激素”一词
图源,J Clin Gastroenterol 2001;32(3):187–192. 



四次陪跑诺贝尔奖


激素发现后,斯塔林的研究重点转移到了心血管调节的生理学上,并在此领域保持着无与伦比的地位。1918年斯塔林提出了关于哺乳动物心脏机械作用的基本定律,指出在生理状况下,心脏的肌肉收缩力与肌肉伸展的程度成正比。他还发表了Starling曲线,显示了心输出量,做功量与右心房压力或心室舒张末期容积之间的关系。


1899年,斯塔林当选为皇家学会会员,并且是生理学会的杰出成员。


第一次世界大战(1914-1918)期间,斯塔林被任命为皇家陆军医疗队的成员。然而,战时的服务让斯塔林的研究几乎停滞,很长一段时间里,他不再有机会发挥自己在科学研究方面的才能,直到1922年,他接受了皇家学会的研究教职。


在研究肾脏功能时,斯塔林发现(1924年),排泄滤液中丢失的水,氯化物,碳酸氢盐和葡萄糖在肾小管(肾小球)的下端被重新吸收。他的《人类生理学原理》(1912年)不断修订,是国际标准教材。


尽管身体状况每况愈下,斯塔林仍继续与来自世界各地的同行和学生进行研究,直到1927年5月2日,在加勒比海航行中的一艘船上去世,葬于牙买加金斯敦。


斯塔林是许多外国科学组织和机构的名誉会员,但那些堪称典范的成果却并没有带来诺贝尔奖或者爵士头衔的点缀。他不循规蹈矩的作风,加上他的尖锐批评,可能是导致了他堪称典范的工作被无情忽视。他曾四次获得诺贝尔奖提名,但缺乏英国同行生理学家的支持,以及本人与诺贝尔医学委员会的争论,可能是他未能获得诺贝尔奖的最重要原因。


斯塔林错失诺贝尔奖的过程令人惋惜。1913年,斯塔林第一次因“分泌素的”发现,而被提名诺贝尔奖候选人。当时诺贝尔委员会主席是瑞典生理学家约翰逊(J. E. Johansson)教授,他影响诺奖颁布超过20年之久。他先是从诺奖候选人中踢除了贝利斯。虽然约翰逊认同斯塔林的杰出工作,但是最终并没有授予斯塔林奖项。


第一次世界大战期间没有诺贝尔奖获得者。1920年,约翰逊将诺奖颁给了瑞典生理学家克罗格(August Krogh)。这似乎是斯塔林希望的丧钟,因为他在这一年没有被提名。随后,在1926年,斯塔林再次因在肾脏上的工作,被提名诺奖候选人。然而,约翰逊又回归了之前的模式,他驳斥了这项肾脏研究后,简要回顾了斯塔林对内分泌学的贡献,并认为斯塔林的这项工作有着无与伦的的重要性,应该获奖。令人匪夷所思的是,他认为这项工作已经过去了25年,应该对最近的发现给予奖励。约翰逊似乎忘记了,是他在1913年和1914年推后了斯塔林的贡献。约翰逊退休后,后来的英国获奖者(如Gowland Hopkins and Charles Sherrington)因其二十或三十年前所做的工作而获奖。但是一切已经太晚,斯塔林此时已经去世,


除了评审者的任性行为,导致斯塔林错过诺奖以外,由于斯塔林对德国的态度,斯塔林引起了诺贝尔委员会(以及约翰逊)的争议。尽管他在战争中对德国人的态度是明确的,但他还是欢迎德国科学家战后回到科学领域。亨里克森(Henriksen)写道,“他在战后初期曾在德国期刊上发表论文,当时英国科学界和政府的普遍态度是对德国施加严厉的惩罚……这可能导致了诺贝尔委员会对斯塔林的沉默态度。”


一切似乎合谋剥夺了斯塔林的诺奖。但不可否认的是,斯塔林对我们理解人体功能,尤其是维持整个组织内的液体平衡,内分泌调节功能,心脏功能的机械控制做出了巨大贡献,也使他成为了那个时代最重要的科学家之一。

1921年左右,斯塔林在伦敦大学学院(UCL)办公室

图源,EMBO Rep.2005 Jun; 6(6): 490–496.



激素百年


一百年前,史达琳首次提出激素时,人们对激素或化学信使的本质几乎一无所知。在二十世纪上半叶,研究人员将精力集中在确定这些内部信使的来源上。在短短不到二十年的时间里,科学家还成功地破译了激素的化学性质。各类激素纷纷被发现,命名和表征,如甲状腺,肾上腺,胰岛素,雌激素,睾丸激素和孕激素。在这一时期,激素研究领域诞生了多位诺贝尔奖得主。这说明了这一新兴研究领域的重要性与日俱增。


不久,内分泌学衍生出一个新的原理,即中枢神经系统与内分泌系统之间相互作用和反馈的原理。到五十年代,各种下丘脑“释放”激素或因子,例如促甲状腺激素释放激素,促肾上腺皮质激素释放因子,它们在神经和激素信号通路之间建立了重要的联系。


自1953年,DNA双螺旋结构被揭示,开启了分子生物学时代,研究深入到分子层次。1956年,科学家发现cAMP作为肾上腺素和胰高血糖素的“第二信使“。随后发现细胞膜是许多激素的主要作用部位,提出了胰岛素通过调节糖向细胞内的运输来控制糖的代谢。此后,随着其他二级信号分子(例如三磷酸肌醇,G蛋白和致癌基因)的发现,以及基因克隆和测序技术的出现,很快几种膜激素受体就被鉴定和表征。


七十年代以后,无细胞蛋白质合成的新方法和特定转录抑制剂的研究,使人们能够更精确地分析生长激素和发育激素,如何影响其各自靶细胞中的蛋白质合成,很快研究重点转移到了转录调控上。与此同时,各种激素受体,包括核受体的结构和功能纷纷被表征。


今天,激素受体在我们研究的信号传导机制中占据着核心地位。在过去的五十年,基因克隆,细胞转染,转基因和基因敲除技术,X射线晶体学以及DNA-蛋白质和蛋白质-蛋白质相互作用,核磁共振分析的应用,极大地增进了我们对结构和蛋白质的了解。


最值得一提的是,自从斯塔林引入“激素”一词以来,我们对激素的结构和功能的看法一直跟随着技术的发展。从呼吸和糖酵解等细胞生理过程开始,人们的想法已转移到与酶的相互作用,然后发展到亚细胞生化过程如氧化磷酸化,蛋白质和RNA合成,随后是细胞生物学,免疫学,结构生物学和基因组学的前沿进展。


除了纯粹的科学进步外,激素的研究还为人类健康,社会和经济进步带来了巨大的贡献,例如避孕,体外受精和重组人激素。最近,科学家推测各种人造化学物质,可能会干扰激素系统,并引起广泛影响之后,激素和激素调节的新陈代谢和发育这一话题也引起了公共卫生专家和广大公众的关注。


从斯塔林首次使用“激素”一词以来的一百年里,激素经受住了时间的检验,生命科学领域取得了惊人的进步。谁能在1905年预测到,我们现在对激素的研究有如此突飞猛进的发展。科技与科学,这两架并驾齐驱的马车,以前所未有的速度,将激素的研究发展带入下一个变幻莫测的一百年。


毋庸置疑,我们站在巨人的肩膀上取得了巨大的科学成果。回顾激素的一百年研究发展史,斯塔林在学术上的里程碑式的成就,值得纪念并且铭记。在他的一生中,以惊人的毅力和力量强调了基本的科学态度和思想,是一位真正的无冕之王。

瑾岩

20200808


参考文献:

1. Bayliss W, Starling E. The mechanism of pancreatic secretion. J Physiol (Lon- don) 1902;28:325–52.

2.  Evans C. First Bayliss–Starling memorial lecture. In: Society P, ed. Physiology Cambridge: University Press, 1964.

3. Starling E. The Croonian Lectures on the chemical correlation of the function of the body. Lancet 1905;2:339–41.

4. Modlin, Irvin M., and Mark Kidd. "Ernest Starling and the discovery of secretin." Journal of clinical gastroenterology 32, no. 3 (2001): 187-192.

5.  Henderson, John. "Ernest Starling and ‘Hormones’: an historical commentary." Journal of endocrinology 184, no. 1 (2005): 5-10.

6.Henriksen, Jens H. "Ernest Henry Starling (1866–1927): the scientist and the man." Journal of medical biography 13, no. 1 (2005): 22-30.

7. Wessel, Gary M. "The opinions of Ernest H. Starling." Molecular reproduction and development 80, no. 11 (2013): Fm-i.

8.  https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/starling

9. Diabetes, U. K. "One hundred years of hormones." Science in Parliament 62, no. 3 (2005).

制版编辑 | 栗子

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