由研究者发起的临床试验（IIT）这次新型冠状病毒肺炎防治的过程中，发挥了独特的作用，截止目前已超过200多项了，也正是这些研究种类多，开展起来十分复杂，缺乏更高级别的法律法规，在中国还存在一些管理上的问题。因此，有学者呼吁要尽快建立中国的《临床研究法》，让临床研究有法可依，有助于促进IIT规范、高质量开展，更好地推进药物研究的深度和广度，为循证医学及新药研发提供可靠依据。
（图源：medium.com）
编辑| 毛冬蕾、殷丹妮
在美国，FDA 将临床研究分为新药临床试验(IND) 和非注册临床试验( Non-IND) 。如果您读过药品审评中心的老师杨志敏、耿莹、高晨燕等撰写的《对研究者发起的临床研究的认识和思考》一文，就可以了解什么是IND-IIT 和 Non-IND-IIT。在该灵活的模式下，研究者和企业都有清晰的路径去发起任何类型的临床研究。在日本，从2018年4月开始实施了《临床研究法》，该法专门针对研究者发起的临床试验，适用范围包括药品、医疗器械、再生医疗产品，在该法的引导下，加速了相关产业的发展。整体来看，过去几年国内研究者发起的临床试验的发展日益蓬勃，但也存在一些问题。本文邀请中山大学肿瘤防治中心临床研究部/国家药物临床试验机构的洪明晃教授来谈谈他眼中的研究者发起的临床试验。（一）问：洪教授您好，针对这次新冠冠状病毒疫情中，有很多研究者发起的临床试验正在进行，请问研究者发起的临床试验能否开展未上市的新药临床试验？洪明晃：未上市新药的临床试验，按照《药品管理法》第19条规定，必须得到国家药监局的批准。至于研究者能否作为申办者？未见禁止的法规条款。中国2003版GCP中申办者的定义：发起一项临床试验，并对该试验的启动、管理、财务和监查负责的公司、机构或组织。ICH GCP中Sponsor的定义：An individual, company, institution, or organization which takes responsibility for the initiation, management, and/or financing of a clinical trial. 但《药品管理法》第30条有规定：药品上市许可持有人应当依照本法规定，对药品的非临床研究、临床试验、生产经营、上市后研究、不良反应监测及报告与处理等承担责任。是否可以认为：研究者作为药物临床试验的申办者未明文禁止，但药品上市许可持有人得承担责任。平时接触到的未上市新药临床试验都是药企或药企授权的CRO发起的制药企业发起的临床试验。因为在申请前，需要准备大量的临床前资料，以及试验药物的制备；临床试验启动前，要做大量的组织、协调工作；实施过程中，有很多的质量管理工作要做；受试者发生试验相关的损害也得由申办者负责；药物临床试验经费需求巨大；以上这些都不是临床医生或医疗机构所能承担或负责的。所以，研究者发起的临床试验一般是上市后的研究。特殊情况下，由研究者或医疗机构作为发起人开展未上市新药临床试验，一定得有企业和相关单位支持，如资料准备、方案设计、药物供给，经费支持，受试者相关损害赔付等等。（二）问：那么，研究者发起的临床试验的目的是什么？洪明晃：临床医生开展研究者发起的临床试验，我想最主要的目的有：评价新的诊治措施，为临床决策提供证据；通过调查，明确病因或危险因素，为疾病预防提供依据；收集数据、寻找规律、预测趋势或预后。至于发论文，首先要合规，数据要真实、可靠。论文的重要性在于结果呈现，以利于推广、交流；但论文绝不是临床研究的终极目标，更好的治病救人才是；论文更不应该是研究者唯一的目标。（三）问：请问医生开展研究者发起的临床试验的动力是什么？洪明晃：还是想更好地治病救人，由于有令人信服的数据或证据，可说服或动员同行一起，在更大范围做更有利于防病治病的事情；同时，也能提高学术地位和影响力。当然，不排除有些是为研究而研究。（四）问：研究者发起的临床试验等同于上市后研究吗？洪明晃：也不能轻易划等号。上市后研究一般指，新研发的药物、医疗器械、诊断试剂等经监管部门批准上市后的研究，多数情况下研究者发起的临床试验可以开展。上市后药品增加适应症的临床试验，除肿瘤药有些不同以外，也需要药监局批准，基本都是企业发起。新药IV期试验是上市后研究，也多由企业发起；顺便提一下，药品上市后的研究，并不都算是IV期。有些人可能会认为研究者发起的临床试验就是研究者发起的治疗方面的研究，其实在临床，研究者可以发起的研究类型就广泛多了，如病因、诊断、治疗以及预后等方面的研究，远远超出了上述“上市后研究”。例如，CT能否临床诊断新冠肺炎？就是一个诊断评价与临床决策问题，影像科医生的经验提示，CT出现“毛玻璃样变”，在核酸检测不及时的情况下，应该临床诊断，及时隔离治疗；但出现有不同的意见。如这时能及时收集数据，证实“毛玻璃样变”的特异性100%，阳性预测值也趋向100%，在漏诊可导致严重后果，且治疗以对症为主，不良反应相对可接受的情况下，就必须及时隔离治疗。在经验的基础上，通过研究让数据说话，既减少争议，又有利于推广。（五）问：研究者发起的临床试验与临床研究是什么关系？洪明晃：在临床，研究者发起的临床试验和制药企业申办的试验（IST）都属于临床研究的范畴。前面提到，临床研究的范畴很广：从病因，到诊断、治疗，到预后；从回顾，到前瞻；从人工智能判别，到机器人手术；从转化医学，到精准治疗；只要涉及患者或其临床信息的研究、分析，均可纳入临床研究的范畴。当然IIT也可开展基础研究。研究者发起的临床研究和制药公司发起的临床试验主要是区分谁是发起人，一般谁发起，谁负责。有些研究项目是研究者发起的临床研究，但其中可能有来自企业、协会或政府部门的经费支持；因此，经费的使用、知识产权的分配、受试者的损害处理，合作各方还应该有合同予以明确。（六）问：研究者发起的临床研究与“真实世界研究”有何区别？洪明晃：“真实世界研究”是临床研究中的一种方式或类型，一般是上市后的研究，常与上市前的随机对照试验相对应、相比较或相互补充。研究者发起的临床研究和制药公司发起的临床试验均可发起“真实世界研究”。（七）问：临床决策都需要有研究者发起的临床研究或临床研究的证据吗？洪明晃：也不能这么绝对。临床问题非常繁杂，目前不可能所有的问题都去做一个研究，拿出数据，才去决策，或者说临床决策都得等到有研究结果，才去诊治病人，那是不现实的、不可能的。再说，临床研究多是从群体上回答一两个主要问题，而临床决策往往是针对单个病人，需综合考虑多方面的因素去选择最合适的个体化诊疗方案。因此，目前临床决策很大程度上还得依靠临床经验，再结合研究的结果；对于临床科室经过长期实践，摸索总结出来行之有效的做法，不能轻易否定，除非有更好的方法。对于缺乏认识的新疾病（比如这次的新冠肺炎）、缺乏使用经验的诊治措施（包括老药新用），或临床存在争议的问题，都可通过临床研究，获得证据，以理服人，不能谁胡子长谁说了算。尤其应避免在缺乏研究，或例数很少可靠性低的情况下，轻率结论、盲目预测，以致错误决策，酿成惨痛的后果。洪明晃：由于研究者发起的临床研究的范畴很广，哪些研究者发起的临床研究由哪一级管理部门批准，确实没有明确的规定，目前大多是由医疗机构自己开展，完全取决于自律与责任心。有些单位没人去管，只能放任自流。有些风险太大，不能随便发起，如“基因编辑婴儿”；有些依据不足，不能轻易发起，如“疟原虫治疗癌症”；有些存在不合规不规范等，如“黄金大米事件”、“魏则西事件”。由于缺乏明晰的管理法规，管理部门对研究过程中发生的问题难以预判和防范。不过，相信上述这些都是个体事件，我们的临床研究会越来越规范，临床研究从业人员的能力和素养已经越来越高。（九）问：为什么大家觉得临床研究较难管理和难以开展？洪明晃：除了“研究”在设计、立项、伦理、实施、质量以及经费筹集等有许多“难点”，关键是“临床”上有一些难以抹去的“难处”：一、病人个体差异大，100个病人，可出现1000种程度不同的症状、体征及其各种组合；二、临床软指标多，难以定量分析、判断；三、研究结果，常看不见摸不着，难以掌控。不过，相信通过同行的携手努力，临床研究的环境会越来越好。洪明晃：临床研究对于临床医学的重要性不言而喻，但目前在立项、伦理、实施、质量等方面的问题也很多。因此，立法树威、依法管理还是很有必要：二、从法律层面明确临床研究的分级分类管理。哪些不能做，哪些应获得由哪一级政府部门（科技部、卫健委、药监局等）批准；哪些应该由企业发起，哪些可以由研究者发起；哪些需要有GCP资格的医疗机构承担；等等；四、政府有关部门可依法制订实施细则，对临床研究的立项、实施、数据管理、结果公布等，以及配套的硬件软件给出明确指引；五、研究者有法可依、有规可循，同时明确自己的相关责任，有利于临床研究的顺利实施；六、对临床研究违规或造假等造成不良后果的处罚有法律支持。
注：本文首发于“研发客”，编辑毛冬蕾、殷丹妮，经授权转载。
