没有质量管理体系,药品的有效性和风险可控从何谈起?-深度-知识分子

没有质量管理体系,药品的有效性和风险可控从何谈起?

2019/07/08
导读
FDA对上市产品工艺变更的法规管理

编者按:2018年,长春长生狂犬病疫苗造假案轰动全国。经查,企业存在编造生产记录和产品检验记录,随意变更工艺参数和设备等问题。按照监管要求,未经批准擅自变更药品生产工艺,所生产药品按假药论处,但为何厂家仍要铤而走险?

根据《棱镜》的一篇报道,疫苗工艺造假动机也许并不仅仅是为了追求高利润。为了满足不断提升的药品标准,厂家必须变更生产工艺,但以正常手续报批变更生产工艺“申报流程耗时数年,时间成本和金钱耗费堪比研发新药”。

如何对疫苗等生物制品的工艺变更实行高效监管?CDE首席科学家钱家华在本文中以生物制品为例,介绍了美国食品药品监督管理局(FDA)对上市产品工艺变更的法规管理及其带来的启示。

撰文 | 钱家华(CDE首席科学家)

编辑 | 小赛


2019年6月29日通过的《中华人民共和国疫苗管理法》中提出了建立产品全生命周期质量控制体系,意义深远。疫苗、细胞疗法等生物制品的结构、修饰、稳定性比化药复杂,其工艺属性和工艺参数比化药更难以控制。还有很多细胞疗法是个性化产品,这对产品均一性提出了更大挑战。除此之外,生物制品的工艺随着科学技术的发展也在不断提升。所以如果没有严谨的质量控制体系来保证产品的活性,均一性和稳定性,其临床疗效和风险可控便无从谈起。


值得注意的是,药品特别是生物制品的工艺并非一成不变,从实验室到市场,产品的工艺变更贯穿于研发、生产和流通的全生命周期。从监管层面,工艺变更可分为:临床研究期间(IND)变更和产品批准上市后工艺变更(After NDA&BLA approval)。在此以生物制品为例,介绍美国食品药品监督管理局(FDA)对上市产品工艺变更的法规管理。


上市后工艺变更


FDA审批的生物制品包括疫苗,血液制品,过敏性/变态原产品,抗毒素,天然蛋白质,细胞和基因疗法等。FDA对生物制品上市后工艺变更的监管不但有较长的历史,而且力度大。FDA生物制品评价与研究中心(CBER)有三个办公室,其中一个有一年收到了6000多份上市后变更申请和年报(Supplements)。


根据FDA的法规(21 CFR 314.70 and 601.12),上市后工艺变更根据风险可分为重大变更,中度变更和微小变更。

有关FDA生物制品上市后工艺变更分类,可参考FDA 2017颁布的<Chemistry, Manufacturing, and Controls Changes to an Approved Application: Certain Biological Products> Draft Guidance for Industry。该指导原则附有变更分类详细说明(如下图):

可比性报告(Comparability Protocol,CP)


其中,生物制品的重大变更包括场地变更,工艺放大,工艺流程的增加,删除和替换等。在重大工艺变更实施之前,企业可以先向FDA提交可比性报告(Comparability Protocol,CP)。CP是详细的书面计划,阐述企业将如何评估特定工艺变更可能对产品质量的影响,主要内容如下:


  • 变更的说明

  • 需要做的检验和研究

  • 分析方法和程序

  • 要达到的认可标准

  • 提出提交报告类别

  • 如何证明变更后对产品没有不良影响


提交CP时,企业与FDA就分析方法、认可标准等进行磋商,达成共识,从而降低变更不被批转的风险。FDA在批准CP时,也可能允许降低实施变更时提交报告类别 (如PAS to CDE30), 从而使变更后的产品尽早进入市场。因此,CP可以作为企业申报策略之一: 


  • 企业A:2019年1月提交重大变更申请(PAS)审批时间是4个月。如果FDA批准,企业A的产品于2019年5月可进入市场。

  • 企业B :2018已经提交了CP, FDA同意该变更可以CBE30的形式提交。企业B于2019年1月提交重大变更申请(CBE30),30天后产品就可进入市场。


变是绝对的,不变是相对的。随着科学技术不断发展,生产条件持续改善,生物制品在变更道路上步履不停。只有建立产品全生命周期质量控制体系, 才能保证产品质量不受变更的影响,从而达到研究者,企业和监管机构的共同目标:为患者提供有效,相对安全,风险可控的产品。


变是绝对的,不变是相对的。随着科学技术不断发展,生产条件持续改善,生物制品在变更道路上步履不停。希望新产品能始于科学的工艺研究和设计,老产品能进行补充工艺研究,从长春长生造假事件中吸取教训。而通过建立产品全生命周期质量控制体系,能够保证产品质量不受变更的影响,从而达到研究者、企业和监管机构的共同目标:为患者提供有效,相对安全,风险可控的产品。


文章头图及封图片来源:pixabay.com


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