撰文 | 吕浩然

责编 | 李晓明

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一项大规模的中国糖尿病治疗策略临床研究结果显示，在二甲双胍/西格列汀二联治疗控制不佳的2型糖尿病患者中，及时加用第3种口服降糖药物，在大多数患者中有良好的降糖疗效、体重变化少、低血糖发生率低、耐受性良好，带来临床获益。

这项由长江学者特聘教授、中山大学糖尿病研究所所长翁建平主持，全国237个临床研究中心共同参与，历时近5年、涵盖全国25个省市5535名2型糖尿病患者的临床研究成果，发表在《中国科学：生命科学》英文版（Science China Life Sciences）2017年第三期封面文章。

4月12日下午，该项策略研究成果在北京举行发布会。《中国科学：生命科学》常务副主编、北京大学教授昌增益认为，这项研究样本量大、覆盖面广，创下了多项中国糖尿病治疗研究的记录，为中国2型糖尿病的三联口服药物（服用三种药物）治疗提供了坚实的临床证据。

众所周知，良好的血糖控制可以降低糖尿病并发症的风险。但在现实中，我国接受治疗的糖尿病患者只有39.7%达到了推荐的糖化血红蛋白A1c目标（糖尿病监测指标，HbA1c<7.0%）。

在包括美国糖尿病学会（American Diabetes Association，ADA）、欧洲糖尿病研究协会（European Association for the Study of Diabetes，EASD）、英国国家卫生与临床技术优化研究所（National Institute for Health and Care Excellence，NICE）和中国糖尿病学会（Chinese Diabetes Society，CDS）等组织制定的糖尿病治疗指南中，推荐的糖尿病治疗流程均为药物的阶梯式强化治疗，即如果血糖控制不佳，药物干预应从二甲双胍单药治疗进阶到二联治疗。 

然而，在二联治疗后HbA1c达标率仍然不能令人满意，很多糖尿病患者都需要开始三联口服药物治疗或者转用以胰岛素为基础的治疗方案。实际情况是，尽管目前指南推荐三联口服药物治疗，但对二联治疗控制不佳的患者，仍缺乏三联口服药物治疗的安全性和有效性相关的坚实临床证据以及清晰的共识。

为解决这一问题，2012年8月，中国糖尿病治疗策略研究正式启动。该研究由中华医学会和中山大学支持，中山大学附属第三医院牵头，创下多个“中国之最”：在全国范围内共计237个临床研究中心的研究人员参与其中，涵盖全国25个省、直辖市的不同地域、年龄、性别的5535个2型糖尿病患者。这也是迄今为止中国糖尿病研究患者入组规模最大、研究中心覆盖最广的IV期随机对照临床研究，被视为具有里程碑式的意义。

该项研究的主持者，中山大学糖尿病研究所所长翁建平教授在今天的发布会上强调：“策略研究由全国7位专家在区域牵头，近20位糖尿病领域专家及国际多位专家组成的顾问委员会负责指导与监督以确保其公正性、客观性和科学性。整个策略研究过程始终遵循《中国2型糖尿病防治指南》中推荐的治疗路径，并由此探索适合不同中国糖尿病患者的有效联合治疗方案。这项时间跨度长、规模大、覆盖广的临床研究结果，不仅有助于积累中国糖尿病数据、规范临床防治，还会为《中国2型糖尿病防治指南》的推广和更新提供来自中国的循证医学证据”。

2型糖尿病是一种慢性疾病，以进行性衰退的胰岛β细胞功能、持续存在的胰岛素抵抗，以及其它异常病理生理机制包括肠促胰素受损等为特点。这些复杂的病理生理机制导致了随疾病进展血糖控制进行性恶化。这也使得大多数患者除了服用二甲双胍（目前被公认为2型糖尿病的一线起始药物）之外，需要联合治疗来达到理想的血糖控制。

目前，各糖尿病治疗指南中已推荐多种联合治疗方案。二甲双胍为基础的二联治疗选择包括磺脲类（sulfonylurea，SU）、噻唑烷二酮类（thiazolidinediones，TZDs）、二肽基肽酶抑制剂类（dipeptidyl peptidase-4 inhibitor，DPP-4i）、钠葡萄糖转运蛋白抑制剂类（sodium glucose CO transporter 2 inhibitor，SGLT-2i）、格列奈类，以及胰高血糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）和胰岛素等等。

二甲双胍联合SU是临床研究和真实世界中应用最广泛的二联治疗方案，其中DPP-4i的作用机制与二甲双胍的降糖机制不同，可以互补，还有对体重影响中性和低血糖发生率低的优势，使其成为SU以外可与二甲双胍联用的另一种选择。然而，二甲双胍/DPP-4i治疗不达标之后三联治疗药物选择的证据较为缺乏。正因为目前临床需要相关证据，上述研究采用二甲双胍和DPP-4i西格列汀（sitagliptin）的二联治疗作为导入治疗。

在此次研究中，研究组于2012年11月至2015年4月从7880例合格病例中筛选出5535名患者，首先进行西格列汀/二甲双胍（日均计量99.9mg/1555.2mg）二联治疗。结果显示，在二甲双胍控制不佳的患者家用西格列汀治疗16周后，HbA1c平均下降0.85%。随后，研究组将完成二联治疗阶段且HbA1c未达标的2202名患者筛选出来，并随机分为四组，分别辅以相对低剂量的目前应用最广的几种降糖药物：格列美脲（1.8mg）、格列齐特（42.3mg）、瑞格列奈（2.0mg）、阿卡波糖（161.4mg），进行三联药物治疗，最后观察四组患者在疗程结束时HbA1c的达标情况。

结果显示，随机进入三联治疗阶段的患者添加第3种口服降糖药物，能进一步降低HbA1c指标0.59%。

此外，根据三联治疗阶段HbA1c达标率的亚组分析数据可以看出，男性HbA1c的达标率要高于女性（48.0%/42.0%）；BMI（身体质量指数，用于衡量肥胖程度）≤25kg/m2患者的达标率要高于BMI>25kg/m2的患者（49.0%/42.7%）。同时，此次研究也提示，及时进行联合治疗可能更有利于血糖的控制。

此次研究及既往其它研究的结果均强有力地证明对糖尿病患者加用降糖药物以进一步降低HbA1c使血糖达标的必要性。然而在现实世界中，虽然患者HbA1c已经达到指南建议应该进阶强化治疗的水平，但是仅有少数人得到了强化治疗。

《知识分子》在此次发布会上了解到，此次研究的主要优势是头对头、前瞻、随机平行组的试验设计，样本量大，研究中比较的降糖药物也是全球最常用的降糖药物，这样的设计可以第一次直接比较二甲双胍/西格列汀为基础的这些三联口服药物的安全性和有效性。而缺乏关于三联口服降糖药物治疗的明确共识和坚实的比较证据可能是造成临床惰性以及医生不愿意处方三联口服降糖药物的部分原因，这也正是本研究组设计这一比较有效性研究以提供真实世界临床证据的动力和目的。

然而，研究者也坦陈，此次研究仍存在一定的局限性。首先，目前公认不同人种对降糖药物的反应可能不同。此次研究仅在中国进行，研究结果来自于中国人群，因此不能直接推广至其他人群；其次，24周的治疗时长已经足够验证研究的主要假设，但对于评价各种联合治疗的持久效应，这一时长相对较短，“如果能有更长时间的观察随访时间，药物遗传学、疗效与安全性、并发症、不良反应上会有更为详实的结果。”翁建平说；有些口服降糖药物比如SGLT-2i（未在中国上市）和TZD类药物并未纳入到此次研究中。

此外，三联治疗阶段所添加的第3种药物的平均剂量相对较低，可合理推测，如果这些药物剂量更高，可能会带来更高的HbA1c达标率，但也可能伴随出现低血糖发作次数的增多和体重增加，这些需要依靠医生的自身经验调整降糖药物的剂量。因此，此次研究的发现实际上反映了中国的真实临床实践，证明了第3种添加药物在相对较低剂量下的有效性和安全性。

因此，通过此次研究可以看出，在二甲双胍/西格列汀二联治疗控制不佳的2型糖尿病患者中，及时加用包括格列美脲、格列齐特、瑞格列奈或阿卡波糖的第3种口服降糖药物，在大多数患者中有良好的降糖疗效、体重变化少、低血糖发生率低、耐受性良好，为临床医师在治疗糖尿病时选择药物提供证据，直接带来临床获益。

翁建平在最后提到：“很多糖尿病患者的血糖达标需要多种降糖药物的联合治疗，但由于缺乏高质量的循证医学证据支持中国医生做出治疗选择，临床实践中很多医生往往不能及时启用联合治疗，造成患者长期处于高血糖的状态，这就是‘临床惰性’。怎样的药物联用才更适合中国患者，如何克服‘临床惰性’并把握添加治疗的时机以达到更好的血糖控制，一直是我们在临床中不断探索和思考的问题”。

他还指出，“目前国内外权威指南均积极推荐‘单药-二联-三联-联合注射治疗’的顺序序贯治疗，但是在临床实践中医生往往因为缺乏足够的临床研究证据及明确共识，不愿尝试三联口服降糖治疗。目前，全新的糖尿病口服药物DPP-4抑制剂已经被作为2型糖尿病降糖的二线治疗药物的重要选择，而且也已经被2017版的国家医保目录收入。但是一旦以‘二甲双胍+西格列汀’为基础的二联治疗无法使患者血糖达标，进一步的三联口服药物治疗的策略会是如何？中国糖尿病治疗策略研究填补了这一临床证据的空白”。

中华医学会糖尿病学会副主任委员、南京大学医学院附属鼓楼医院教授朱大龙也指出，此次研究为《中国2型糖尿病防治指南》提供了坚实的证据。此外，他还向《知识分子》表示，目前该指南正在修订、更新的过程中，有望在今年发布。

参考文献：

[1]Xu，W.，etal. Sci China Life Sci，March(2017) Vol.60 No.3：225-238

制版编辑：邓志英丨