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撰文 | 吴家睿（中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所 研究员）

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人类已进入老龄化社会。进入20世纪以后，美国和日本等各发达国家的人均预期寿命都有了明显的增长，而且这个趋势还会继续下去。从这个意义上来说，人们对自身健康的掌控和维护能力有了非常大的提高。长寿是人类所追求的核心目标之一。

中国从秦始皇时代就开始追求长生不老，要去找什么长生不老药。不管是真实的还是虚拟的，它反映了人们都希望自己在这个世界上能够活得更久一点。中国在改革开放的30年时间里，取得了西方发达国家经过100多年努力才取得的成功，但人口方面也全面进入了老龄化社会。2015年，联合国的一份报告预测，中国人口老龄化程度将在2035年超过美国。

长寿是一个国家进步的标志。在近些年的政府工作报告里面，通常会提到一项内容——我国人均预期寿命又有所增加。在《健康中国2030规划纲要》里，人均预期寿命的增加是一个很重要的指标：从2015年的76岁要增至2030年的79岁。但是世界上大部分事情往往具有两面性，活得长是好的一面，但同时也伴随有坏的一面，即慢性非传染性疾病（慢性病）的增加。世界银行在2015年底一份关于老龄化的报告《长寿与繁荣：东亚和太平洋地区的老龄化社会》中指出，目前全球65岁以上老年人中的36%居住在东北亚地区；预计到2030年，癌症、心脏病、糖尿病、老年痴呆症等与高龄相关的慢性病患者，将占这个地区全部疾病患者的85%。过去导致人类死亡的疾病主要是传染病；今天慢性病则取代了传染病，成为人类死亡的主要原因。

慢性病不仅危害个人健康，它对社会也有很大的危害。慢性病通常需要进行长期的治疗，这对整个社会、对每个家庭来说，经济上的负担是非常沉重的。据统计，2015年我国在老年痴呆症上的花费就超过3000亿人民币。看病需要钱，慢性病治疗需要更多的钱。据世界卫生组织预测，2018年全球由老年痴呆症引发的疾病花费将超1万亿美元，2030年将达到2万亿美元。这表明慢性病对社会和个人都是一种巨大的经济压力。

为什么活得长跟慢性病有紧密关系？因为导致慢性病发生最主要的危险因素就是年龄：年龄越大，慢性病发生的风险就越高。例如，神经退行性疾病关系到人的认知能力的下降；中美国科学家的一项统计研究表明，我国中老年人随着年龄的增加，不论男女，其认知能力呈现了一个线性下降的趋势[1]。总之，随着年龄增加，肿瘤、糖尿病、心脑血管疾病和老年痴呆症等各种慢性病发生的可能性都会随之增大。

文明社会数千年来，对人类健康的主要威胁一直是传染病。鼠疫被称为“黑死病”，是中世纪的一种烈性传染病；仅在14世纪中叶短短的三年时间内，欧洲就有近3千万人因黑死病而失去生命。因感染天花病毒而死掉的人数也相当多；据统计，整个18世纪欧洲人死于天花病的总数，高达1.5亿人以上。随着科学和医学的不断进步，人类抗击传染病的能力也在不断的提高。就抗击天花病来说，大家都知道最有效的方法就是种牛痘。早在16世纪，我国就已经有了关于种痘的文献记载；18世纪70年代，英国医生爱德华·詹纳发现了牛痘，英国研究人员随后把牛痘疫苗技术进一步完善，并广泛应用于天花病的预防。由于这些抗击传染病的技术非常成功，人们甚至能够把一种传染病从地球上彻底消灭掉。1979年10月26日，世界卫生组织在肯尼亚首都内罗毕宣布，人类已经消灭了天花病，并且把每年的10月25日定为“人类天花绝迹日”。

正因为过去在抗击传染病方面如此成功，人们有时会这样认为，可以像消灭传染病一样把慢性病消灭，让人类彻底摆脱慢性病的威胁。我们时不时会从报刊上看到要消灭肿瘤或者某种慢性病的说法；例如，美国前总统奥巴马2016年1月在国会上宣布，将启动一项旨在消灭癌症的“登月计划”，目标是“让美国成为一个彻底治愈癌症的国家（Let's make America the countrythat cures cancer once and for all）”。那么，我们能否像消灭传染病那样消灭肿瘤和糖尿病等各种慢性病？

我们必须认识到，慢性病和传染病有着本质性的区别。传染病无一例外，都是由于外来生物体对人体的攻击而造成的，如天花病毒或者鼠疫杆菌。所以，我们可以把这些外源的病原体彻底消灭。但像肿瘤、肥胖病和老年痴呆症，都是属于人体内部产生的问题；肿瘤是因为体内某个或某些细胞的基因突变而演化形成的，肥胖病是因为负责调控能量代谢的组织或者器官出了问题产生的，老年痴呆症则是因为脑神经细胞死亡引发的。因此，我们不可能把慢性病像传染病那样从地球上消灭掉。

我们可以把身体看作一辆车，这辆“车”拥有大约40万亿个细胞，而每个细胞又拥有成千上万种类型的基因和蛋白质。显然，这辆“车”用的时间越久，车上的细胞、基因、蛋白质等各种零部件出问题的可能性就越高。为什么过去慢性病的危害没有像今天这样大？因为过去的“路况”不好——到处都是病菌，身体这辆“车”没开多久就被传染病“弄翻”了。而现在这辆“车”是在路况很好的道路上跑，开个八万、十万公里也不会“翻车”。这样，由于长时间使用，身体这辆“车”里面的零件就会出现各种各样的问题。显然，即使未来的科学技术或医学再发达，年龄这个慢性病最主要的危险因子也没有办法消除。需要强调的是， “长寿”依然是人类的主要追求目标。因此，面对慢性病的挑战和面对传染病的挑战，我们的应对措施应该不一样。

在抗击传染病的年代，首要任务是确定病因，一种传染病一定对应于一种特定的病原体；例如，天花病源于天花病毒，黑死病则是由鼠疫杆菌。换句话说，传染病的病因通常是单一的、确定的。由此形成了现代医学的“疾病观”：疾病的发生有明确的原因，同样的病具有同样的病因。显然，根据这样的疾病观，患者之间的差异并不重要，需要关注的是疾病本身而非患者个人。

“循证医学（Evidence-based medicine）”是当前治疗慢性病的主要医学模式，其理论基础正是这种非个体化的疾病观。循证医学强调诊断和治疗疾病的依据，具有科学证据的临床指南。而这种科学证据则主要来自“随机对照试验（controlled trial）”。这个术语可能听起来比较复杂，其实理解起来很简单。第一要有很多的试验样本，比方说要试验一个药的治疗效果，需要找成百上千的患者来参与试验。第二是要尽量地排除这些患者之间的个体差异，即按照特定的标准选择尽可能一致的受试人群，并对受试人群进行试验组和对照组的随机分配。通过这样的研究方案去检验药物治疗效果的概率大小。例如，通过试验统计100个患者对某种药物的反应，如果有90个人有反应，就说明该药的有效性很大；如果这100个患者里面只有10个人对这个药有反应，那么就说明该药对这个病不能够很好地起效。因此，循证医学就是典型的非个体化医学，它关注的依然是疾病本身的特点，而非患者之间的个体差异。

虽然循证医学作为现代医学的主流，在当前抗击慢性病中发挥着重要作用，但是，其统计性特征带来了明显的“非精确性”问题，据2015年4月发表在英国《自然》杂志的一篇文章指出，排在美国药物销售收入前十名都是用于治疗慢性病，但它们的有效率并不是很高，只有3种药物的有效率达到了25%，其余7种的有效率则更低；例如，一种常用于治疗高胆固醇血症的他汀类药（rosuvastatin）的有效率只有5%，即服用该药的20个人中仅仅1个人有效[2]。换句话说，尽管通过随机对照试验能够找到一种药物或者治疗方案对相应病症的最大有效概率，但落实到个体就不一样了，它并不能确保药物用到一个具体患者时能够真正有效。反之，对于每一个具体的患者而言，总是希望吃进去的药物是完全起效的。

现代医学为什么在面对慢性病时出现这种非精确性问题？因为慢性病是非常复杂的疾病。首先从病因来看，涉及到的通常不只是一种因素，而是众多的内部身体因素和外部环境因素，以及这些内因和外因之间的相互作用。例如，肿瘤的形成源于大量的基因变异。不久前，研究者通过先进的测序技术分析了30种不同类型肿瘤患者的7千多个样本，发现了总计为近500万个体细胞突变，每种肿瘤平均拥有16万多个序列变异[3]。与此同时，环境也在肿瘤的形成过程中起着重要作用，例如，抽烟能够诱发基因突变，从而显著促进肺癌的发生；而过度晒太阳则常常导致皮肤癌的发生。有文章指出，外部环境因素在许多类型的肿瘤发生中所起到的作用要超过基因变异等内部因素[4]。显然，这种病因的复杂性导致了同样类型的疾病有着不一样的发病机制。

人们已充分认识到，慢性病患者之间具有明显的个体差异，不同的个体即使得了同样一种病，个体之间的表现以及对药物的响应往往是不一样的。这一方面可能是源于个体间不同的发病机制，另一方面则可以归结于个体间不同的遗传背景和不同的生活环境。更重要的是，研究者现在发现，肿瘤等疾病不仅有个体间差异（Intertumour heterogeneity），还具有明显的个体内差异（heterogeneity）。例如通过单细胞测序技术发现，在同一个患者体内的乳腺癌肿瘤上，不同肿瘤细胞的基因变异是不一样的[5]。这样就很麻烦。一种药物只能杀死对其敏感的肿瘤细胞，而不能消灭不敏感的肿瘤细胞。例如，有一种治疗肺癌的靶向药物，叫做易瑞沙（gefitinib），专门针对肺癌细胞里一个特定基因上的一个特定突变。这个药很有效，只要是具有这个突变的细胞都能够被杀死。但是，医生都知道，三个月以后，这个药往往就没用了。这是因为患者体内还存在着没有这种突变的肿瘤细胞，它们对这个药物不敏感，过段时间肿瘤又重新生长起来。

为了解决循证医学在抗击慢性病时出现的这种非精确性问题，当前国际上出现了一种新型医学模式——精确医学（Precision Medicine）。2011年，美国科学院发布了一个关于未来的医学应该怎么发展的战略报告《迈向精确医学——构建生物医学研究的知识网络和新的疾病分类法》[6]。“迈向”两个字把现在医学的状态和未来医学的走向都很清楚地描述出来：第一，当前医学所处的位置是“不精确”；第二，未来的医学要朝着“精确”的方向走。

精确医学的核心是，以“个体为中心”，完整地获取个体从基因组、蛋白质组等分子层次到生理病理性状、肠道菌群等表型层次的数据，以及行为和环境等宏观层次的数据，用来构造个体的疾病知识网络，并在此基础上实现个体的健康维护和精确诊疗。尽管精确医学的概念和理论还有待完善，但有一点很清楚：精确医学是典型的个体化医学。面对复杂的慢性病，不能像对付传染病那样简单地去“看病”，而是要从机体和疾病的复杂性角度去“看人”。

这里举一个膳食控制的例子来帮助大家理解精确医学的研究策略。肥胖症和糖尿病患者除了服用药物外还需要进行特定的膳食控制。过去认为，不同的食物对餐后体内血液葡萄糖浓度变化有着不同的影响，但同一种食物对不同个体的血糖效应则是一样的；因此，医生在指导患者饮食控制时，不关注个体间的差异，主要考虑的是食物之间的差别，比如说不要吃让血糖显著增高的食物。不久前，以色列科学家对800个志愿者在4万6千多顿饭之后的血糖变化进行了测量，同时还收集了这些受试者的肠道菌群和生活方式等信息，然后对这些大数据进行了统计分析，发现同一种食物在人与人之间的血糖效应实际上存在着很大的差别[7]。由此可以想见，有时某个糖尿病患者的血糖控制没有达标，可能不是其对医生的饮食控制要求执行得不够到位，而是个体差异导致了医生的饮食控制要求没有得到预期的响应。理想的做法应该是，找到个体间的饮食差异，然后针对特定的个体差异来提出相应的个体化饮食控制方案。

当前，中国进入了一个“大健康”时代。2016年，中国政府召开了第一次全国卫生与健康大会，并在会上提出了建设健康中国的目标——为人民群众提供全生命周期的卫生与健康服务。要注意到“全生命周期”这个词的提出，即维护人民健康的任务不再像过去那样，把医疗卫生服务的重点放在疾病的诊断和治疗方面。这种新观点在国家发布的《健康中国2030规划纲要》里表述地更为清楚：“加快转变健康领域发展方式，全方位、全周期维护和保障人民健康”,“实现从胎儿到生命终点的全程健康服务和健康保障”。

这个转变的关键点就是要将抗击疾病的“关口前移”，实行“健康优先”。这一点充分反映在《健康中国2030规划纲要》提出的第一个原则：“把健康摆在优先发展的战略地位，立足国情，将促进健康的理念融入公共政策制定实施的全过程，加快形成有利于健康的生活方式、生态环境和经济社会发展模式，实现健康与经济社会良性协调发展”。

可以说，这一转变针对的主要是慢性病。慢性病与传染病的一个主要区别就是，传染病通常起病快，而慢性病的发生则需要较长的时间。以II型糖尿病的发生为例，通常是机体从正常的糖代谢阶段进入到一个对胰岛素敏感性降低的亚健康阶段，称为胰岛素抵抗；这个时候机体尚能通过增加胰岛素的分泌来进行代偿，并没有表现出临床症状。如果机体失去了代偿能力，就进入到一个称为“糖尿病前期”（Pre-diabetes）的高危期，此时血糖浓度增高到一个临界点。如果代谢异常状态进一步发展，机体就进入到糖尿病的临床阶段。我国研究人员在2013年发表的一项糖尿病流行病调查报告指出，我国目前糖尿病患者大约是1亿人左右，而处于糖尿病前期的高危人群则接近5亿[8]。

由此可见，慢性病的形成是一个由健康状态逐渐向疾病状态转换的过程，在出现临床症状之前，会先出现亚健康状态或前疾病状态等各种过渡态。显然，这样一个发病前的亚健康“窗口期”给人们提供了抗击慢性病的重要机会。人们不应像过去那样，等到疾病出现了才去诊断和治疗。例如，我们应该把抗击糖尿病的关口前移至5亿糖尿病前期的高危人群，对他们进行早期监测和早期干预，让他们慢一点进入到糖尿病临床阶段，甚至让他们从疾病前期转归到正常状态。用汽车打个比方，汽车使用期间，如果你经常定期维护保养，那么车子出大毛病的时间就会推迟；反之，如果不及时维护，只是一味地使用，它坏得就很快。中医有一个经典的说法，叫“上医治未病”，就是说高明的医生在疾病发生之前就已经察觉，就要进行干预了。这个传统观点与今天提出要把抗击疾病的关口前移的理念非常一致。

抗击慢性病的关口前移，不仅从防治疾病的角度来说是“上策”，而且从社会经济的角度来看，也同样是“上策”。大部分慢性病一旦进入临床阶段，常常就是难以治愈，需要终身服药；更麻烦的是，这些慢性病的预后往往很差，其发展期或并发症危害大，疾病后期的致死致残率高。因此，慢性病的治疗往往“性价比”很低，投入多，获益少。而“关口前移”的策略则能够明显地提升抗击慢性病的“性价比”。一个流行的看法是，政府和社会在慢性病预防方面投入一块钱，相当于在治疗方面投入六块钱。

从个体的角度来看，也可以得到同样的结论。不妨把享受生活视为“产出”，把健康的维护作为“投入”，进行一下“投入产出比”分析：当我们身体处于健康状态的时候，维护健康的投入不多，并可以尽情享受生活，所以“投入产出比”非常理想；一旦得了慢性病，例如糖尿病，维护健康的投入就明显增加了，要去看病吃药，而生活上也有了各种限制，比如饮食要有所控制，“投入产出比”明显变差；如果疾病继续发展，例如糖尿病并发症出现，更多的费用投入到治疗中，生活质量变得更差，如糖尿病眼病会导致失明；这时在个体健康方面的“投入产出比”就可想而知该有多糟。所以，不论是对国家与社会，还是对家庭和个人来说，把抗击慢性病的“战场”移至医院之外，都是一个更为经济合理的选择。

2015年，美国政府提出了精确医学，其主要内容是要启动一个100万美国志愿者的队列研究，计划把这些个体在10年左右的期间内的生物医学数据都收集起来，分析他们的生理和病理变化过程和规律，进而为健康管理和抗击慢性病提供指导。美国人提出的这个精确医学项目的主要目标并非是关心疾病怎么诊断、如何治疗，而是去关注个体如何从健康状态演化到疾病状态。由此可见，美国人发起的精确医学的主要目标正是要将抗击慢性病的关口前移。美国国立卫生研究院在2015年9月发布了有关这个100万美国志愿者队列研究的详细计划,称为“精确医学先导队列项目（Precise Medicine Initiative Cohort Program）”。值得注意的是，时隔一年，美国国立卫生研究院决定将该项目的名称改为“全民健康研究项目（All of Us Research Program）”，以此进一步强调这个项目的“大健康”特色。

►人类社会的医学“重心”之转换

两千多年来，人类社会在抗击传染病的基础上建立了典型的临床医学；人们形成了一种以“疾病为中心”的思维习惯，“治病救人”是医学的首要任务。可以说“疾病”是这个临床医学时代的关键词。围绕着“疾病”，人们发展了从简单的听诊器到复杂的影像仪等各种诊断技术，以及手术、疫苗和药物等各种治疗方法；建立了专门用于患者诊治的医院等就诊场所，创造了帮助患者和社会支付治疗疾病费用的医保系统。

到了21世纪，人类进入了一个全新的“大健康时代”。对人类健康的主要威胁已经从传染病转变为慢性病，“关口前移”和“健康优先”是抗击慢性病更为合理、更为经济的策略。因此，在这样一个全新的健康医学时代，关键词应该改为“健康”。围绕着“健康”，我们需要发展出能够对机体病理变化进行早期监测的新技术，发展出能够维护健康和预防疾病的早期干预方法，建立起对个体全生命周期进行健康管理的社区系统，创造出能够支撑全社会以及个体对健康维护费用需求的健康保障系统。

参考文献

[1] HvistendahlM. Can China age gracefully? A massive survey aims to find out. Science, 2013,341(6148):831-832.

[2] Schork N J. Time for one-person trials. Nature, 2015, 520(7549):609–611.

[3] Alexandrov L B,  Nik-Zainal S, Wedge D C, et al. Signatures of mutational processes in human cancer. Nature, 2013, 500(7463):415-420.

[4]Wu S, Powers S, Zhu W, HannunY A. Substantial contribution of extrinsic risk factors to cancer development. Nature, 2016, 529(7584):43–47.

[5] Wang Y, Waters J, Leung M L, et al. Clonal evolution in breast cancer revealed by single nucleus genome sequencing.Nature, 2014, 512(7513):155–160.

[6] National Research Council. Toward precision medicine: building a knowledge network for biomedical research and a new taxonomy of disease. 2011, http://www.nap.edu/catalog/13284/

[7] Zeevi D,Korem T, Zmora N, et al. Personalized nutrition by prediction of glycemic responses. Cell, 2015, 163(5): 1079–1094.

[8] Xu Y, Wang L, He J, et al. Prevalence and control of diabetes in Chinese adults. JAMA, 2013, 310(9):948-958.

注：本文原载于上海《科学》杂志2018年第2期，文字略有修改。

制版编辑：黄玉莹 |