谁说穷孩子的人生不能辉煌？
（图源：ANDREW CUTRARO/REDUX）
今天故事的主角是一个科学家，他记忆力超群，却总是记不住自己邮箱的密码；他不擅长写作，但一生写出了无数文章，还成为了一个专栏作家；他1963年的时候提出了一个设想，然后经过11年的研究，于1974年发表了一篇只有他一个人署名的文章，迄今为止引用超过了12965次；他的实验室走出了5个诺贝尔奖获得者。这个人是谁？在他的一生中，他都做出了怎样的选择？
撰文 | 朱明（UCSD） 董梦秋（北京生命科学研究所）
编辑 | 万朵
他就是Sydney Brenner，1927年出生于南非杰米斯顿（Germiston）。他去世于2019年4月5日（恰好是中国的清明节），享年92岁。
报纸桌布
Sydney Brenner的父母都是犹太裔移民，母亲来自拉脱维亚，父亲来自立陶宛，为躲避战乱而移民南非。父亲是一名鞋匠，不识字，但是语言天赋超高，会说英语，俄语，荷兰语，意第绪语和祖鲁语。
Sydney Brenner小时候经常到街角的一个邻居家玩。邻居也是穷人，拿报纸当桌布用，顺便教Sydney Brenner读桌布。父亲鞋店的一名老主顾看到4岁的Sydney Brenner能读报纸，甚是惊诧。恰巧这名老主顾是当地一家学前班的负责人，得知Sydney Brenner父亲无力支付儿子的学费，就破格免费录取了Sydney Brenner 。于是，Sydney Brenner 5岁那年顺利进入学前班学习，之后又连跳三级，用两年时间读完了小学[1]。
图1. Sydney Brenner年轻时的照片（图为《My life in science》的封面）
借书不还
虽然Sydney Brenner有超常的学习能力，但他在中学阶段并没有被视为最优秀的学生。这是因为Sydney Brenner 自有主张，他很快意识到中学化学、物理等课程所教的东西仅仅为了应付考试。他拒绝这种死记硬背的教育方式，于是开启了自学之路。
由于家庭条件有限，没有什么书可读， Sydney Brenner就经常光顾图书馆，博览群书。有两本书对幼年的Sydney Brenner影响深远。一本是“The Young Chemist”，书中介绍了做化学实验的详细步骤，Sydney Brenner照方抓药，10岁那年就在自家的车库里做起了化学实验——提取花瓣和树叶中的色素，发现加酸加碱，花容变色。
另外一本是“The Science of Life”，正是这本书将Sydney Brenner领进了生物学的世界。Sydney Brenner非常喜欢这本书，但又买不起。这个从来不缺点子的调皮小子灵机一动对图书馆谎称书丢了，还得意洋洋地给人支招，说买不起书就付罚金。（请看到此文的图书馆馆长们继续扶持少年科学家成长，不要提高罚金哈〜）
不务正业的医学生
由于成绩突出，Sydney Brenner得以跳过高中直接升入大学，于1942年进入约翰内斯堡威特沃特斯兰德大学（University of the Witwatersrand in Johannesburg）攻读内科学士学位（这是当时唯一一个提供奖学金的专业），那年他才14岁，比他的同班同学小3-4岁。
内科系的大学课程总计6年，毕业后将成为一名注册医师。如果一切顺利，Sydney Brenner将于20岁那年毕业，而当时成为一名注册医师的最小年龄是21岁。因此，学校同意Sydney Brenner可以利用多出来的这一年去攻读一个解剖和生理学的学士学位，而后再返回内科系继续完成剩余的课程。
正是这一年的学习让Sydney Brenner意识到，他对细胞生理学更感兴趣，因此他决定再多花两年的时间继续学习细胞生理学，并最终获得一个硕士学位。这可以说是Sydney Brenner人生中第一个重要的选择，在医生和科学家之间，他毫不犹豫地选择了自己更感兴趣的科学研究。他的硕士毕业论文是研究象鼩的染色体，并于1949年发表在Nature杂志上[2]，那年他才23岁。
多年后有记者采访Sydney Brenner，问他为什么选择做科学研究？Sydney Brenner答：不为钱，不为名，为了知识。他对知识有一种贪婪的欲望，他想做一个章鱼型的科学家：触手无处不在，无所不知[3]。当他发现书本上的知识已经不足以满足他的欲望的时候，便决定要自己进行科学研究去发现新的知识。
DNA大电影
1952年Sydney Brenner拿到一份奖学金并远赴英国牛津大学继续深造，师从 Cyril Norman Hinshelwood 爵士（1956年诺贝尔化学奖得主）研究细菌如何抵抗噬菌体。1953年4月，Sydney Brenner和朋友一起前往剑桥大学参观Francis Crick和Jim Watson破解的DNA双螺旋结构。当Sydney Brenner第一眼看见DNA双螺旋的模型时，他非常兴奋，并敏锐地意识到其中必定蕴含着一种遗传密码可以用来编码蛋白质，也就是后来大家熟知的密码子。
发现mRNA
由于Sydney Brenner的出色工作，他不断收到来自美国和英国的工作邀请。他最终决定加入英国Medical Research Council（MRC）的卡文迪许实验室，和Francis Crick一起研究基因是如何编码蛋白质的。
1956年底他再次来到英国，和1952年到牛津大学读博士不同的是，他这次带来了3个孩子，还获得了一份为期3年，年薪1千英镑的工作合同。在MRC，他跟Francis Crick共用一个办公室长达20年，两人是铁哥们，好搭档（图2）。
图2. 1986年，Sydney Brenner和Francis Crick在英国Medical Research Council（MRC）实验室（图源：simonsfoundation.org）
1960年，Sydney Brenner和Francois Jacob（发现操纵子的法国生物学家）来到了Matthew Meselson（发现 DNA半保守复制的美国生物学家，擅长同位素标记）在加州理工大学的实验室，设计了一个实验来验证他们对于mRNA的猜想，即蛋白质翻译的时候会有一种不稳定的RNA（称之为信使RNA，即Messenger RNA，简称mRNA）结合在核糖体上，指导蛋白质的合成。他们用放射性同位素15N和13C来标记细菌的核糖体，同时用32P来标记噬菌体的mRNA，然后利用噬菌体侵染细菌。如果他们的猜想是正确的，那么噬菌体的mRNA就会结合在细菌的核糖体上，通过提取细菌核糖体并检测其中的32P的含量，即可判断出该核糖体中是否含有噬菌体的mRNA。
说起来容易做起来难，这个实验进行得并不顺利，因为核糖体在实验操作过程中极易分解，造成他们的实验一次次失败。垂头丧气的几个人来到加州的海滩上休息，他们都觉得这个实验不可能在短期内完成，可能还需要好几年的时间来优化实验条件。然而Sydney Brenner突然灵光一闪，想到了问题的关键：核糖体不稳定是由于镁离子的浓度太低造成的。他们立马返回实验室提高了镁离子的浓度，重新开始新一轮的实验。由于经费有限，这次实验是他们最后的机会了。Francois Jacob太过紧张，把放射性同位素加到了水浴锅里。所幸这个小插曲没有影响实验的完成，最后的实验结果完美证实了他们的猜想，这是mRNA首次被发现[5]。
发现遗传密码
1961年是Sydney Brenner学术生涯的顶峰之一，这一年他做出了两个重量级的发现，一个是发现了mRNA，另外一个就是发现了遗传密码。当时的科学界普遍猜想密码子应该是由3个核苷酸组成，但为什么是3个，而不是1个或者2个，却一直没有实验数据来证明。
Sydney Brenner和Francis Crick就设计了一个实验，他们用化学试剂proflavine对噬菌体的基因组进行突变（添加或者删除核苷酸）。而后发现每当添加或删除3个核苷酸的时候，这个突变的基因就能够翻译出蛋白质；而如果是添加或删除1个或2个核苷酸的时候，则不能生成任何蛋白质。这个实验结果巧妙地证明了密码子是由3个核苷酸组成的[6]。
下一步就需要破解密码子，也就是要弄清楚哪三个核苷酸编码了哪个氨基酸。Sydney Brenner依然坚持用遗传学的手段来研究这个问题，但是生物化学家们却抢得了先机破解了其中大多数密码子。Sydney Brenner没有放弃，他用遗传学的手段破解了终止密码子。
在这之后Sydney Brenner意识到分子生物学中关于DNA和蛋白质的最核心的问题已经被解决了，或者是将会在不久的将来被解决掉。因此他又一次面临了方向选择，这次他果断放弃了对遗传密码的研究，转而研究基因是如何控制细胞发育的。
线虫之父
Sydney Brenner认为生物学的问题归根结底是生物进化的问题，而进化其实是从改变基因开始的，所以遗传学是研究进化问题的最合适也最理想的手段。Sydney Brenner的计划是将一种生物的神经系统中每个细胞之间的连接都清晰地绘制出来，而后在基因组上制造突变，再通过分析这些突变体神经系统中的细胞连接有什么异常，从而总结出某个基因在某个神经细胞中控制了神经系统的发育过程，终极目标是搞清楚大脑如何运转并控制行为。
为了找到这个比噬菌体更加复杂，但是同时又要足够简单，以便于研究的多细胞生物，他培养了各种稀奇古怪的物种，包括新月柄杆菌、伞藻、轮虫、粘菌等等。但是它们都不能令Sydney Brenner满意。
之后Sydney Brenner受到了猪蛔虫研究的启发，开始探索线虫。为了挑选最完美的线虫，他让所有出差的同事都在回来路上去机场旁边挖点土带回实验室，然后从中分离线虫。Sydney Brenner一共收集了60多种线虫，经过几轮严格的“体检”，最终秀丽隐杆线虫（C. elegans） 脱颖而出（图3）。
图3. 成年秀丽隐杆线虫的解剖图（图源：WormAtlas）
图4. Sydney Brenner，Robert Horvitz和John Sulston分享2002年的诺贝尔生理和医学奖。（图源：nobelprize.org）
退休清单
1992年他从MRC退休。很多人都会在退休之后准备一个清单，其中列举了要去旅游的地方，要读的书，要培养的爱好等。Sydney Brenner则说：“扔掉那个清单！”因为所有的人都知道你退休了，所以会有更多的人来找你，邀请你加入某个协会，参与杂志的编辑工作，组织会议等等，以至于退休之后甚至会变得更忙[9]。
退休之后的Sydney Brenner活跃在世界各地，扶持年轻人，推动科学研究。他还在新加坡建立了一个研究中心叫Biopolis，意思是生物医学研究首府（biomedical research metropolis）。
Syd叔叔
1994年，Sydney Brenner开始给Current Biology杂志写一个名叫“Loose ends”的专栏，后来这个专栏从每期压轴的位置窜到开头，于是被Sydney Brenner 改称“False start”。专栏每个月一篇，直到2000年为止。在这个专栏里，Sydney Brenner针砭时弊，嬉笑怒骂，皆成文章。他原以为自己会因此收到很多读者的抱怨或者抗议，但出乎意料的是，大家都很喜欢看，尤其是他写给Willie的信[10]。
Willie是Sydney Brenner虚构出来的一个外甥。Sydney Brenner给他写了很多封信，提供了很多建议，伴随Willie从研究生一路成长到系主任。信的落款是“Syd叔叔”（图5），这也成了他除了“线虫之父”之外的一个新外号。
图5. Syd叔叔写给Willie外甥的信。（图片修改自Sydney Brenner 1994年为Current Biology杂志撰写的一篇专栏[10]。）
参考资料
[1] Wolpert, L. & Brenner, S. My life in science. (2001).
[2] Brenner, S. Multipolar Meiosis in Elephantulus. Nature 164, 495–496 (1949).
[3] Brenner, S. Loose ends The seven deadly curs ’ d sins . . . Avarice. Curr. Biol. 7, 394 (1997).
[4] Brenner, S. Loose ends How the quest was won. Curr. Biol. 7, 596 (1997).
[5] Brenner, S., Jacob, F. & Meselson, M. An unstable intermediate carrying information from genes to ribosomes for protein synthesis. Nature 190, 576–581 (1961).
[6] Francis, C., Barnett, L., Brenner, S. & Watts-tobin, R. general nature of the genetic code for proteins. Nature 192, 1227–1232 (1961).
[7] Sulston, J. & Horvitz, R. Post-embryonic cell lineages of the nematode, Caenorhabditis elegans. Dev. Biol. 56, 110–156 (1977).
[8] Brenner, S. The genetics of Caenorhabditis elegans. Genetics 77, 71–94 (1974).
[9] Brenner, S. All the world ’ s a lab ... last scene of all. Curr. Biol. 5, 1995 (1995).
[10] Brenner, S. All the world’s a lab...at first, the graduate student. Curr. Biol. 4, (1994).
[11] Brenner, S. False starts To sleep , perchance to dream. Curr. Biol. 8, 507 (1998).
[12] Brenner, S. False starts Remembrance of things past … Writing. Curr. Biol. 9, 579 (1999).
文章头图及封面图片来源：upf.edu
