本庶佑：为了求知乐趣而研究的诺奖得主
整理·撰文 | 定一
编辑 | 耿爽
前情回顾
本庶佑：一位不相信教科书的科学家（探索）
作为一名生物学家，有了抗体类型转换模型和AID这两个发现就足以自豪了，但本庶佑的好奇心依旧驱使着他不断地探索新的未知。不久，他的团队又有了新的发现：PD-1（程序性死亡受体1）。正是这个发现，使他走上了斯德哥尔摩的诺贝尔奖领奖台。
像许许多多的科学发现一样，PD-1的发现存在着偶然因素，却也充分体现了本庶佑对生命现象的深刻洞察，对研究对象重要性的敏锐直觉和锲而不舍的求真精神。
PD-1的发现
1989年，刚考入京大研究生院不久的研究生石田靖雅向导师本庶佑提出了自己的研究设想：想寻找与胸腺T细胞的细胞凋亡相关的基因。早在1984年，本庶佑就曾经尝试过T细胞受体（TCR）的基因分离，但以失败告终，所以刚开始时对这一设想并不太感兴趣。但是，年轻聪明的石田靖雅提交的方案非常精彩又切实可行，本庶佑同意试试，看结果如何。石田靖雅的思路清晰，而且所使用的细胞表达诱导极强，经过反复试验，终于在1991年单独分离出PD-1。
这个基因有着全新的碱基序列，刚开始时以为它可能与细胞凋亡有关，所以本庶佑将它命名为PD-1（Programmed Cell Death-1，程序性死亡受体1）。1992年，本庶佑和石田靖雅发表了这一结果。
然而，大约在两年后，PD-1被发现与细胞凋亡无关。那么，它到底有什么功能呢？这仍然是个谜。本庶佑后来回顾说：“从构造看，我们知道它是向细胞发送信号的分子。但它究竟有着什么样的功能，当时我们并不知道。”
因为结果与石田提出方案时的设想不同，把项目中止也不失为一种选择，但本庶佑认为这是一个很有趣的问题。同时，他凭着一个科学家多年的研究经验和敏锐的直觉，隐隐约约地感觉到这里面隐藏着重要的秘密。他决定继续研究这个分子的功能，一定要把问题弄清楚。
要弄清PD-1是什么，最直接的方式是敲除PD-1，然后再观察到底会发生什么。刚开始的结果令人失望。本庶佑团队花了一年时间将PD-1敲除，但在拿到敲除小鼠的前三个月几乎没有看到任何变化。
本庶佑决定花更多时间等待结果，同时培育纯度更高的小鼠来继续做实验。在此后的三四年时间里，团队使用了许多动物模型进行实验，得到的结果令人吃惊：敲除了PD-1基因的小鼠罹患了各种不同疾病的风险大增。有的心脏肿大，有的罹患肾炎、关节炎而死去。罹患心肌炎的小鼠在敲除PD-1后病情加剧，有糖尿病的小鼠在与敲除PD-1的小鼠杂交后胰岛炎情况更加严重。
这些实验结果表明，敲除了PD-1的小鼠的免疫系统变得活跃，换句话说，PD-1的功能相当于免疫系统中的刹车。至此，PD-1功能的真相终于大白于天下。
本庶佑把免疫系统的运作机制比喻为汽车驾驶。当汽车发动时，需要把钥匙插进去，首先是点火，这相当于免疫系统的第一个反应：识别抗原。当开动汽车时，必须踩下加速器。而在免疫系统中，这个加速器就是象CD28那样的正向刺激分子。如果没有正向的共刺激（油门），免疫系统就无法充分活化。同时，性能良好的汽车还需要有刹车，否则车子将会失控而被撞毁。同样地，如果没有负向的共刺激（刹车），免疫系统也会失控。在免疫系统中，PD-1就是重要的刹车。
2000年，本庶佑团队又发现了PD-L1和PD-L2是PD-1的配体。也就是说，PD-1和PD-L1、PD-L2结合时，会传递抑制T细胞的信号，起到刹车的作用，而T细胞正是癌细胞的杀手。如果能够卸去PD-1这个刹车，也就是利用PD-1抗体阻断抑制T细胞的信号，那就会使T细胞活化，杀死癌细胞。
刚开始时，本庶佑只是想弄明白PD-1到底是怎么回事。但是到了这个阶段，他接受了同事、癌症免疫专家湊长博教授的建议，开始考虑PD-1机制在癌症治疗上的应用。本庶佑认为可以利用这一原理开发抗癌新药，于是着手开始了一系列实验，并在第一时间申请了专利。
新药的研制成功和荣获诺奖
经过一番周折之后，本庶佑与制药公司合作开发出的新药于2006年在美国率先进行临床试验，于2009年在日本也开始临床试验。结果令人鼓舞。据2012年新英格兰医学期刊的一份报告显示，在296名参加临床实验的癌症晚期患者，包括非小细胞型肺癌、黑色素瘤以及肾癌患者中，疗效高达20%-30%。更令人惊讶的是，治疗效果可长达三年。
这样，人类在治疗癌症的方法上，除了原有的外科手术、放射线和化学抗癌剂之外，又增添了一个新的方法：免疫疗法。
本庶佑作为这一疗法的独立发现者，因此获得的荣誉无数，并最终与美国的艾利森教授一道，于2018年获得了诺贝尔生理学医学奖。诺贝尔奖评审委员会公布他们两人获奖的理由是“发现抑制负向免疫调节的癌症疗法”。
本庶佑（图源：nobelprize.org）
对于因自己的工作受到同行的肯定而获得诺奖，本庶佑自然感到非常高兴。但是，本庶佑很清楚，根据PD-1机制所研制的药物Opdivo并不完美。与其他抗癌药相比，它的副作用虽然相对较小，但仍不容忽视。另一方面，新药物对哪些人不适用，目前也没有定论，还有待于进一步的研究。他在获奖后清楚地表明了下一步努力的方向。
同时，本庶佑认为自己进行科学研究的根本目的，并不是为了拿诺贝尔奖。几十年来，激励他不断研究的最大原动力在于自己好奇心的满足。多年前他曾经自我分析说：“我一旦发现有趣的现象，就把其他所有的事情全忘了。而且绝不肯轻易放弃。”不断尝试揭示生物学未知的秘密，是一个令他着迷而永远无法舍弃的乐趣。
当然，为了求知的乐趣而研究，并不意味着懒散和随心所欲。实际上，本庶佑实验室在京大医学部以勤勉和严格著称。对于诺贝尔奖，他曾笑道：即使是获得诺贝尔奖的工作，后来也有些被发现是错误的。而他在得知自己获得诺奖的第二天，就宣布将所有的奖金捐献给京都大学，用以支持生命科学的基础研究。
PD-1的发现及其应用，很典型地展现了一项基础研究如何发展的过程。虽然本庶佑也关心临床应用，但他最根本的出发点始终是基础研究。他追求的是穷极事物的真理，就PD-1而言，就是想要弄明白PD-1到底是怎么回事。一直到PD-1的功能和机制基本弄清楚后，他才在湊长博教授等人的建议下考虑付诸应用。
本庶佑曾多年担任日本内阁府综合科学技术会议议员，并且一直呼吁政府及社会各界重视基础研究，希望大家理解基础研究回馈到社会需要一段较长的时间。他认为，现在在世界范围内，普遍存在着一种令人遗憾的倾向：各国都要求科学研究在短期内拿出成果、派上用场。马上能派上用场的东西，也会马上就失去用场。基础研究要回馈到社会，无可避免地需要时间。但是，基础研究即使不能马上派上用场，但如果回答了本质性的问题，终究会产生重大影响，促进人类的进步和发展。
2018年10月，当人们涌向本庶佑身边，祝贺他荣获诺奖时，他淡然而平静地说：“这只是因为各种偶然因素凑到了一起，我非常幸运。”他接着又说：“由于我的研究结果，使这个世界有了新药，使患者得到了帮助。因此，我觉得自己的人生是有意义的。我对此感到非常地满足。”
《本庶佑：一位不相信教科书的科学家》系列文章系笔者根据近二十年来本庶佑在各种场合所做的演讲、访谈及撰写的文章以及日本多家媒体的相关报道，对其内容进行翻译、整理后撰写而成。除诺奖演讲为英语外，原文均为日语。
参考资料
[1]「免疫の仕組みに魅せられてー何ごとにも主体的に挑む」 JT生命誌研究館，2003
[2]「獲得免疫の驚くべき幸運」，京都奖获奖演说，2016
[3]https://web.archive.org/web/20140420043014/http://sankei.jp.msn.com/west/west_life/news/131215/wlf13121518000032-n1.htm
[4]http://wedge.ismedia.jp/articles/-/15412
[5]https://www.asagaku.com/chugaku/topnews/14126.html
[6]https://www.nikkei.com/article/DGXMZO35985410R01C18A0CR8000/
[7]https://www.sankei.com/life/news/181001/lif1810010045-n1.html
[8]《研究者》，東京図書，2000
[9]https://www.asagaku.com/chugaku/topnews/13861.html
[10]https://www.youtube.com/watch?v=9gx05bZIMc8
[11] http://www2.mfour.med.kyoto-u.ac.jp/essay01.html
文章头图及封面图片来源：NobelPrize/Twitter
文中插图除特别标注外均来自本庶佑诺奖演讲演示文稿
