陈润生院士:敢为天下先,从理论生物学到非编码RNA-深度-知识分子

陈润生院士:敢为天下先,从理论生物学到非编码RNA

2018/09/05
导读
在这次谈话中,陈润生院士从自己的成长经历出发,介绍了二十世纪五六十年代科大生物物理系学生受教育的情况和整个学校的精神风貌。敢为天下先的精神一直贯穿于他的科学生涯,令他先后开拓了理论生物学、生物信息学、非编码RNA等新的研究领域。

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陈润生院士(2018年3月11日熊卫民摄)


导读:

陈润生,1941年生于天津,1959年考入中国科学技术大学(以下简称“科大”)生物物理系,1964年毕业,被分配到中国科学院生物物理研究所,一直工作至今。1978-1980年,在吉林大学理论化学进修班学习。1985-1987年,获洪堡奖学金在德国纽堡大学从事量子生物学研究。2007年当选为中国科学院院士。

 

在这次谈话中,陈润生院士从自己的成长经历出发,介绍了二十世纪五六十年代科大生物物理系学生受教育的情况和整个学校的精神风貌。敢为天下先的精神一直贯穿于他的科学生涯,令他先后开拓了理论生物学、生物信息学、非编码RNA等新的研究领域。


访谈时间:2018年3月11日

访谈地点:中国科学院生物物理研究所

 

受访人 | 陈润生

访谈人 | 熊卫民、任安波

整理人 | 任安波、熊卫民

责    编 | 程 莉


  


熊卫民(以下简称“熊”):陈老师,我们正在从事科大生命科学学院院史的研究和编撰工作。您是科大生物物理系培养出来的杰出人才,因此我们很想拜访您。我们主要想了解您的科学生涯,尤其想请您谈谈您和科大的生命科学。我们从您的生平开始谈起,好不好?


陈润生(以下简称“陈”):好的。我的祖籍在浙江上虞,我的上一代就从南方迁到北方来了。我于1941年生于天津,从小在天津生活。



在老师鼓励下考进科大



:您的小学、中学都是在天津上的?


:是的,我在天津上的两个学校都不错,小学叫中营小学,中学叫天津师大二附中。我于1959年参加全国统考,考到了科大。


:当时您填报了哪些学校的什么系?


:第一志愿就是科大生物物理系,第二志愿是科大数学系。之后的第三、第四志愿,我填的北大、清华。


安波(以下简称“任”):那您当时为什么要报考科大生物物理系呢?


:因为1959年全国统一招考的简章里面有科大生物物理系。我们的老师比较敏感。他们说,科大是中国科学院(以下简称“科学院”)办的学校,面向前沿的,而生物物理是一个以前从来没听说过的专业,你成绩好,去考吧。我刚高中毕业,并不了解多少大学和专业,老师鼓励我报考,我就报了。我考得不错,被第一志愿录取了。


:您那一届科大生物物理系共录取了多少人?


:大约50人,先分成两个班,后来合并成一个班。系主任是贝时璋先生兼的,具体负责教学工作的是沈淑敏先生。



倾全科学院之力办科大



:我们1959级是科大正式面向全国招生的第一届,给我们上课的都是科学院的著名科学家,譬如华罗庚先生、关肇直先生、钱临照先生、严济慈先生等。龚升先生、王元先生他们相对年轻,就给我们做辅导。我还清楚地记得华罗庚先生的话:你们要想做出成绩来,就要把书从薄读厚,再把它从厚读薄,需要经过这样一个凝练的过程。专业课方面,贝先生给我们讲过生物物理绪论,还给我们做过一些报告。我记得他有浙江口音,很多人听不懂,我听起来还可以。当时我有一个强烈的感觉,整个科学院倾巢而出,所有的知名科学家都在为培养我们这些年轻人而做贡献。


我们生物物理系的同学,数学是跟数学系的同学一块上、一块考的,在混考时,我还考了前几名。而我们的物理是跟物理系的同学一块上的。应当说,老一辈科学家为把我们这些年轻人培养成交叉学科的人才,有很好的思考,也做了很仔细的安排。我觉得,当时科大就有很明确的培养目标,就是要培养一些从事尖端科研的人才。生物物理系也有很明确的目标,要培养一些交叉学科的研究人员。即使现在搞生物物理的,像我们那样的去学数学、物理的也很少。我非常感谢母校,她的培养使我能胜任交叉学科的工作。虽然我是生物物理所的人,但我在(国家自然科学)基金委已当了约30年的数理方面的专家,当了五届基金委数理学部咨询专家组成员;我在理论物理所也当了30多年的学术委员;我还在数学与系统科学研究院当了几年的学术委员。如果没有在大学打下良好的数理基础,一个搞生物的不可能去数理机构做专家,是不会得到他们承认的。


我觉得上科大对我的整个科研生涯有根本性的、至关重要的意义。要是没有这样一个综合的锤炼过程,我是不可能将生物信息学研究做起来的。生物信息学是一个高度融合的学科,没有这样一些资本,你很难开展这方面的工作。


:课程方面,除了您刚才讲的数学和物理,化学是不是也和化学系的同学一起修?


化学好像是我们单独修的。生物物理系的课程很多,数、理、化、天、地、生都学。当时科大的学术氛围很好,灯火辉煌,彻夜不灭,大家都自觉去学习,当然客观来讲与课程比较多也有关。


:您有没有感觉课程压力太大?


:说老实话,我一点压力都没有。考试之前,我还给班上其他同学做辅导。刚开始我并不清楚自己的学习排名情况,第一年考完了后,我们年级全5分的同学就三个,分别是王志珍、沈钧贤和我。从那以后,大家就都知道是谁名列前茅了。在五年的大学生涯中,我们三个的成绩一直都非常优秀。

 

:当时开了哪些生物方面的专业基础课、专业课?来上课的是哪些老师?


:专业方面的课程也挺多,胚胎、细胞、遗传、植物,都学过。在我的印象中,后来工作时没有遇到过毫不了解的学科。至少学过一点,有些是学校教的,有些可能是我自己平时自学的。生物物理系的课程设置应当说是比较全的,大概传统的生物分类方面的课程少一点。


专业方面的课程,都是贝时璋先生、沈淑敏先生组织的。生物物理所全所动员,很多专家都来给我们上过课。有的课是每人讲一段。外所也有专家来,记得胚胎学是动物所叶毓芬老师来讲的,她是童第周先生的夫人,给我们讲胚层怎么翻转,外胚层怎么转到内胚层去。总而言之,当时把科学院北京地区最强的班子组织了起来,给我们这些学生讲课。我现在也到中国科学院大学讲课,我觉得我们跟当年的老师相比,还是有差距的。

 

:您在国科大讲哪门课?


:讲生物信息学。这是个“精品课程”,我讲30年了,现在每年大约有600到800人来听课。学生太多,只能在礼堂里讲。不只生物方面的学生,学数学、化学、物理的学生也来听。


:您在科大上学时,除了课程,平时讲座多不多?


:讲座也有,但没有现在多。有些是科学知识方面的,也有些就是个人成长方面的,不是很频繁。



出身特别 奋发图强



:学校当时有没有给你们提供助学金、奖学金?


:助学金应当是可以申请的,没听说过科大有哪一个同学因为家庭困难而上不了学的。反正自己交得起学费、生活费就自己交,交不起的话就可以申请助学金。我没有申请过,虽然我家庭不是很富裕,但交学费并没有困难。我们这一级有很多同学来自高级知识分子家庭或高级干部家庭。比如郭沫若的闺女郭庶英跟我同班,同仁医院著名眼科专家张晓楼的女儿也在我们班。我当时在政治上其实是有些压力的。现在我可以告诉大家了。抗日战争时,我父亲参加过国民政府派往缅甸的远征军。现在这当然是一段很光荣的历史啦,我还特意去云南腾冲到远征军的烈士碑中找过他的名字。


:您父亲在远征时牺牲了?


:很可能。30万人远征,最后回来的就几万人。云南腾冲有一个国殇墓园,一整面墙上刻了10万远征军将士的名字,还有十几万人连名字都没留下。还好,我父亲的名字在里面。我到腾冲去找过几次,以前都没有找到。前年我去的时候,正好碰见一个讲解员。我说我父亲是远征军,他说,现在墓碑上10万人的名字都录入计算机了。我就把名字写给他,他很快就告诉我,我父亲的名字在第25区的第几块墓碑上。我到那儿一找,马上就找到了,他的名字是:陈文仲。


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云南腾冲国殇墓园


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中国远征军名录墙(陈润生院士提供)


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有陈润生院士父亲名字的那部分墙体(陈润生院士提供

 

:这碑是近些年才建起来的吗?


:应当在1940年代就建了。我讲这些,不是要为自己宣扬什么,只是想说,现在能正面看待这些远征军将士,我们作为后代就已经满足了。现在大家都非常清楚,远征军毫无疑问是抗日的。


:对,他们是抗日英雄。您父亲是抗日英烈。


:他是在南开上学的。他们年轻人有抗日热情,冒着生命危险从日本占领区跑出去。参加中国远征军后,不知道是牺牲在云南还是缅甸。因为父亲的关系,1960年代我读书时还是有点压力的,所以我更倾向于把学习搞好。我的学习非常之好。


:哎,这种身份当时还居然会受歧视!


:我们班里的同学大多出身较好,很少有像我这样的。有可能是我多心,但当时多少感到了一些异样的目光。


:所以您很少在学校提起父亲?


:是的,我很少说。但同学里有个别人是知道的。


:您对父亲有印象吗?


:没有。因为他走的时候我才一岁。当时天津已经沦陷,他和其他一些热血青年冒着生命危险冲过封锁线偷渡出去,先到西安,后来加入远征军,在孙立人的部下做一个小军官。我父亲牺牲的时候也就二十多岁,我母亲也是二十多岁,带着我这么一个小孩子她怎么生活?所以后来改嫁给了一个工人。估计科大录取我,是因为我学习极端优秀。副系主任沈淑敏老师很欣赏我,向别人介绍我时总说我是才子。我的家庭出身现在当然没问题了,不但没问题,还是很光荣的了,但当时,却给了我一些压力。我将压力变成了动力。因为一个人,如果不想堕落,你就得奋起。我当时觉得,哎呀,怎么办?我的出路就在于把自己能做的事做得好上加好。学习对我来说其实不算什么,我觉得很容易。


:你们上学时国家已经进入困难时期了,很多地方都发生了饥荒。这方面您有体会吗?


:哎呀,体会太多了。我们在玉泉路食堂吃饭时,8个人就一盆饭,然后均等地划成8份。班里的高干子女在学校时也在食堂吃和我们一样的饭。


:有没有浮肿的?


:同学中有浮肿的,我还好。那时候年轻,我没太理会这方面的事。


:那段时间还锻炼身体吗?


:我一向不太注意锻炼身体。到现在还是一不养生,二不锻炼,顺其自然。学校里组织的那些体育活动我都参加,除此之外,我没有刻意锻炼过。


:一有空余时间您就学习去了?


:在上课、写作业之外,我还会有一些空余的时间。那当然不能无所事事浪费掉。我会利用那些时间读点东西,有时候也看些小说,我很爱看《福尔摩斯》。


:是看中文版还是英文版?


:以中文版为主,偶尔也看点英文版。我们这代人中学阶段学的都是俄语,到科大之后学第二外语,我才学英语。


:大学里面还学俄语吗?


:我们第一外语还是俄语,第二是英语。“文革”过后我考上洪堡奖学金留学德国,到那儿后又学了德语。


:当时科大图书馆书多吗?


:多。我经常到图书馆借书看。


:高年级时,你们是不是改到中关村这边来上课呢?


:对,在一分部上课,就住在中关村。那时以上专业课为主,有时会去所里参观,与研究室的研究人员交流。


:去什么研究所参观?除了生物物理所,还去别的所,比如动物所、植物所吗?


:以生物物理所为主,很少去别的研究所。后来,我的毕业论文也是在生物物理所做的。


:在哪个实验室跟哪位老师做呢?


:我在放射生物学研究室做的论文,研究放射线对酶的活性的影响。当时并没有明确地定哪个是导师,基本是跟研究室搞辐射的老师一起做。


:你们那时候做的工作发表了吗?


:没有。因为马上就“文化大革命”,就不再发表什么东西了。那段时期的工作有结果,但是没发表。


:当时生物物理所主要从事哪些研究?


:生物物理所属于04单位,接受科学院下达的国防任务,主要围绕核爆炸和上天这两个任务来开展工作,一摊研究核辐射的生物效应,一摊研究宇宙生物学。当然现在生物物理所的研究方向发生了极大的变化。



毕业生的去向



:您1964年毕业,然后就被分到生物物理所来了?


:对,我们年级大概有16个人分到了所里。生物物理系1959级总共有约50个同学,中间因生病等原因,有几个掉队的,所以1964年只有四十多个毕业,大概有1/3的人分到生物物理所。


:另外2/3的毕业生分到了什么地方呢?


:去高校、部队、医科院、科学院其他机构,等等。基本都分到了中央部门。


:当时有没有同学考研究生?


:有,但很少。沈钧贤考了。前面说过,我们班有三个学习很好的同学,其中,沈钧贤考了研究生,而我和王志珍没考。


:当时您想做研究吗?


:想。但我并不认为考研究生是做好研究工作的唯一出路。我更倾向于做一些全新的东西。虽然我并没有表现出来什么骄傲的情绪,但我多少还是有些自信,我想自己做一些新的探索。



参加了两期“四清运动”



:在你们毕业前后,开展了“四清”运动。您有没有参加?


:我参加了。毕业之后参加的。我非常完整地上完了五年大学,期间基本没有什么大的运动。因为受运动冲击相对较小,接受了严格的基础科学训练,所以我们这一级的学科基础还是打得蛮好的。


:您是哪一年参加“四清”的?


:从1965年初到1966年底。我参加了两期“四清”运动。刚毕业就参加,当时几乎所有毕业的大学生都要参加“四清”。第一期大约进行了10个月,我们到山西洪洞县,和农民同吃、同住、同劳动。


:第二期是在哪里进行的呢?


:还是在山西,换到了运城县。记得那时候我的毛衣的每一个眼里都长了虱子,还有很多跳蚤,这是我从来都没有经历过的。当时大家都一样,不管是来自高干家庭的,还是来自高级知识分子家庭的,还是来自工人家庭的,都变得跟农民一样。现在回想起来,受点苦也没什么不好,至少让我们得到了锻炼。经历过这些之后,我们的抗压能力增强了。


:那个时候主张知识分子劳动化、知识分子工农化。


:是的,当时郭庶英也跟我们在一起。我们到农村去宣讲中央政策什么的。参加完第一期“四清”后,科学院又把其中的骨干挑出来放到第二批,我就这样被选了出来,所以又参加了第二批。



从仿生学开始科研生涯



:1964年您被分到了生物物理所的哪个研究室工作?


:仿生研究室。贝先生一贯主张面向前沿、学科交叉,除搞辐射、宇航外,还抽调人成立了理论(生物学研究)室,后来这个室一部分变成了仿生研究室。为什么要研究仿生呢?因为国防需要一些非常创新的东西。比方说壁虎仅靠吸盘,就能支撑它那么重的身体;再比如说海里的鱼能游得那么快,阻力那么小。为什么?能不能模仿并加以应用?要探究生物的优点,发展这些东西,就需要不断地去创新。以贝先生为首的生物物理所老一辈科学家于是决定建立一个专门的仿生室。当时仿生室的主任是郑竺英先生,她是一个非常严谨、很受大家尊敬的人。研究室分给我的任务是研究鱼是如何在水中减少阻力的,希望能建立模型,改变我们的潜艇,改变我们的船的动力学特征。


可我们还没怎么开展工作,就下去“四清”了。然后又是“文化大革命”。我既不是造反派,也不是保守派,而是中间派。由于环境很不正常,那些年做科研非常困难。我只是抑制不住地读了一些书,写了一点理论文章。


1976年末1977年初,出现一些新动向,看似“文革”要结束了。此时沈淑敏先生把我和王家槐找了过去,说:科研工作可能要开始了,纯理论工作不需要什么条件,现在就可以开展。你们俩谁乐意去做理论工作?现在有一个机会,吉林大学的唐敖庆先生要办一个量子化学学习班,所里准备派一个数理基础好的人去学习,为以后开展理论工作做准备。王家槐和我方向不同,我偏向于仿生学,而他在搞晶体学。由于他是胰岛素晶体测定工作的骨干,且这项研究正在出成果,后来沈先生决定让我去。


就这样,从1978年到1980年,大约有一年半的时间,我在吉林大学系统学习了量子理论。课程全部由唐先生和他的八大弟子来讲,讲了好多我在大学没学过的内容。唐先生给我留下了很深的印象。这位老先生戴着3000度的近视眼镜,根本就看不见我们。他拿着一支粉笔,从上课到下课,就在黑板上给我们推公式。他给我们讲了将近50个学时的量子力学,一次讲半天三个多小时,全部都是现场一步一步推导公式,所有的公式都印在他的脑子里,基本功之好,令我十分佩服。他的八大弟子给我们讲群论等,后来他们大部分都当了院士。


1980年我回到所里,开始做生物大分子的理论计算。先搞蛋白质结构的理论计算,既包括空间结构也包括电子结构。后来又扩展到遗传密码的序列分析,对遗传密码的序列特征做了一些独立的探讨。记不清是1982年还是1983年,在一个学术会议上,我遇到了内蒙古大学的罗辽复教授,发现他也在做遗传密码分析。我和他是国内最早做DNA序列分析的两个人。他比我年长,是北京大学胡宁院士的高足,为支边而到了内蒙。



毛遂自荐加入人类基因组计划



:1980年代末美国在讨论所谓遗传密码,并提出了人类基因组计划。我判断这一定是人类生物医学史上一件大事,所以很关心相关动态,尤其关心国内是否有人想做此事。后来我知道,1990年国际人类基因组计划一启动,吴旻先生就在想办法推动这个事。吴先生是科学院生物学部副主任、基金委生命科学部主任。他找了两位年轻人,一位是陈竺,一位是强伯勤,和他们俩讨论如何在中国实施人类基因组计划。获知这个消息后,我就主动去跟吴先生接触。他不认得我,他和他组织的这批人都是医学界的。


:吴旻当时是在协和?


:吴旻在协和肿瘤医院,强伯勤在医学科学院基础所,陈竺在瑞金医院。我向吴先生表示,如果咱们国家要开展人类遗传密码研究,希望能把我也吸纳进来。我在“文化大革命”期间就写了一些论文,发表的论文比周围的人要多,在1983年就当了副研,1989年当了正研。


:1980年代升高级职称可不容易。在同龄人中,您升得是很早、很快的。


:是的,但跟吴旻相比,我还是小学生。为了打动吴先生,我讲了三方面的内容。第一,谈谈我对遗传密码和人类基因组研究的认识,向他展示我对我想参与的这个事情的高度的理解。第二,我讲了自己的学术经历,并告诉他我的特长是搞理论分析。而据我所知,吴先生正在组织的这个队伍全都是医学专家,都是第一线搞实验的,没有任何一位做理论分析的。我说,若让我参加,我也许能做一些跟别人不一样的工作。第三,我知道当时研究经费非常紧张,我说我不要任何钱,无需考虑给我任何资助,只要让我做事就好了。


吴先生当时没有表态,只是说:“我跟他们商量一下。”后来,他们就让我参加了。我非常感谢吴先生,要没有他给我这个研究机会,我后来未必能搞生物信息学研究。


1993年,基金委给中国的第一个人类基因组计划拨了300万元。在当时,300万可是一笔大钱啦!第一次会是在上海召开的,通知我去参加,分了一部分工作给我,并给我了一笔经费。做得好是可以追加经费的,后来又给我追加了经费。从这项工作起,我就开始了生物信息学研究。不谦虚地说,当时国内从事狭义的生物信息学研究的就我一个人。他们那些搞理论的人,不是把它作为遗传密码,而是只作为物理的一条数据带来分析的。而国际人类基因组计划中是将其作为生物信息学来研究的。后来我就全部转到了生物信息学领域,直至当下。我觉得这比理论上去算蛋白质的电子结构和空间结构更加落实,因为测结构有很多实验的办法,理论研究在其中不能起主导作用,而且,遗传密码是客观的,不会像结构模拟与预测那样出现误差。



开创生物信息学



:您前面提到给学生上了30年的生物信息学课程。那就是说,从1988年就开始上了?


:对。1985年到1987年我在德国。回来以后他们就让我去上课。记得刚开始我既讲蛋白结构的理论计算,又讲DNA序列分析,后来,遗传密码方面的份量越来越大,而蛋白方面的份量越来越小。到1995年以后,就基本上都讲狭义的生物信息学了。课堂上学生的人数越来越多,从最初的二十多人,变成了现在的800多人。之所以学生越来越多,我觉得主要是因为遗传密码越来越受人们的关注。当然啦,在这30年当中,我也积累了一些讲课经验,不断更新自己的讲课内容。我一节课至少讲五六个笑话,让他们既听了知识,也不觉得那么乏味。这是一门选修课(近几年已经成为学位课了),不选是可以的,不听我其实也没办法,但还是有越来越多的人选,而且,课上很少有人开小差。


:那您在德国是不是学过生物信息学?


:我在德国搞的是生物大分子,包括核酸和蛋白的电子结构和空间结构的理论计算。我的德国老板是专门做理论生物学的。


:生物物理所很早也设了理论生物学研究室?


:对,我再说一下这段历史。1960年代,贝先生就在所里成立了理论室。“文化大革命”开始后,这个室就中断了,直到1979年左右才重新建立。


:您前面不是说过理论室变成仿生室了吗?


:专门做仿生,那就不再是理论室了。整个改成为军工服务,理论室就没有了。大约1979年,贝先生找到了徐京华先生。徐先生是位红色科学家,在西南联大念书时就是地下党的支部书记,解放后不再做政治工作,而是从事业务研究。1980年代后期,昆明邀请徐先生去访问,他带了我跟丁达夫去。记得是由当时云南省人大常委会主任招待的,一路上规格都很高。那位主任也是西南联大地下党的,他说徐先生是他的老领导。徐先生还带我们去看西南联大学生从军纪念碑,在那里我们看到了邹先生的名字。


:邹承鲁先生?


:对呀。徐先生给我们讲了不少西南联大的轶事。他说,他在联大当支部书记时,邹承鲁在一个小铺打工,一边学习一边卖东西。


跟徐先生接触后,我发现他有很多哲学思考,有哲学家味。我估计这跟他在西南联大做过党的书记有关。他没有从事过任何实验研究,一辈子都在做理论工作。大约1979年时,贝先生把徐先生请来,说我们还是要建立理论生物学这摊,请他来做室主任,做一个跨所的室主任,兼管上海生化所和北京生物物理所的理论生物学研究。徐先生是室主任,下面有三个骨干,一个是丁达夫,一个是王宝翰,还有一个是我。他们两位都是搞数学的,而我是科班的生物物理,徐先生带着我们三个开展理论生物学研究。所以说,并不是我一个人单枪匹马做理论研究,实际上这是出于所里的安排。所里安排我去吉林大学学习,不久后又在北京成立了理论生物学研究室,我回来后就加入了这个非常好的团队——不要管它是人多还是人少,因为搞理论本来就不需要多少人。


那个时候徐先生两边跑,差不多一半时间在北京,一半时间在上海。在1980年代,贝先生还跟理论物理所所长彭桓武先生谈过在学术上如何才能交叉,同时把徐京华先生引荐给彭桓武。彭先生也非常注意学科交叉。在那之后,我们就经常去理论物理所讨论问题。从1993年起,我跟郝柏林先生接触得很频繁。他那时候就对生物学感兴趣了,1997年后他把精力主要投到理论生物学上,后来更是到复旦大学做教授去了。这也是我们融合的结果。


:也就是说,贝先生先组织了北京、上海的一些生物学家研究理论生物学,然后你们又跟理论物理学家经常在一起讨论,让他们也加入到了理论生物学的探讨中来?


:对。理论生物学的第一个问题当然是遗传密码了,再大也大不过遗传密码,所以我那时候就去搞遗传密码的分析了,后来更是一个人挤到了吴旻先生组织的人类基因组研究队伍中,搞实打实的训练。当时队伍里就我一个是搞理论的,我的任务是从测定出的DNA序列中找基因。用传统的办法老找不到,这就促使我们发展出一些原创性的方法。1990年代初,有几位中国学者独立地提出了三种分析基因组序列的方法。一个是内蒙古大学罗辽复教授的遗传密码分析的信息理论,用信息论的方法来去挖掘遗传密码中的内涵。一个是南开大学张春霆教授的几何学理论。他建立了一个几何学的表示法,按照一定的规则,把一维的DNA序列折叠成空间构象。使其生物规律的表达更为突出、明确。还有一个是我提出的密码学理论,就是用破译军事或商业密码的一些基本参数和思路去解析DNA。


1993年,我把我们的想法讲给郝柏林先生听。他是搞理论物理的,比我们功底深,觉得这个东西很有味道,也就越来越对生物信息学感兴趣了。还有清华大学的李衍达院士,也于1990年代中加入到生物信息学研究中来。由于他们这些著名科学家的加入,中国生物信息学的研究队伍壮大了,所研究的范围也是越来越广。


但即使用了几何学的方法、信息论的方法,以及我自己建立的密码学的方法,在分析实打实的遗传密码时,仍然很难找到基因。这令我非常迷茫,觉得自己太落后太笨了。好在这是一个有六国科学家共同参与的大项目。后来交流的时候,我们惊奇地发现,在找基因方面,美国人也发现得很少,欧洲人也发现得很少,日本人也发现得很少。慢慢的,大家就形成了猜测:是不是人的遗传密码中真正用于编码蛋白的序列很少?这也就是非编码的设想:认为人类基因组中绝大部分序列都不是用来编码蛋白质的,是非编码序列。


我自己的课题组从1993年起全力转到非编码基因组的研究,这在国内是第一家。我当时做了一个选择:与其搞大家都知道的事,还不如搞不知道的事。1993年,我就在理论物理所做过非编码方面的报告,引起了彭桓武先生和郝柏林先生很大的兴趣。在大家忙着搞蛋白,发现新基因的时候,我就在搞非编码了。这比国内的一般的研究组早了至少十年。刚开始时,这方面的工作不被大家认可,我还感到了一些压力,现在当然没压力了,因为大家都已经知道非编码非常重要了。一个人的遗传密码,只有3%用来编码蛋白,你干嘛不研究另外的97%啊?那里该会有多少新东西!


要在这个领域里有些影响,就一定得有一个恒久性的东西记录在那儿。基于这种考虑,我当时就建立了一个收集非编码所有元件的数据库——NONCODE。这是迄今为止国际上相关资料最全的数据库,用户很多,点击率很高。我去澳大利亚、美国参加国际会议,他们总是最先提到这个数据库,说他们也在用我们建立的这个数据库。


:你们当年做人类基因组计划时,是不是几个国家的科学家经常在一起交流?


:对,经常交流。我们从中学起就学中心法则。DNA复制出信使RNA,信使RNA再翻译成蛋白质,这个生命活动的中心法则已经深深镶嵌到每个人的知识结构之中。一般都是这么认为的,所以我们当初并没有怀疑,测出遗传密码后就想找到编码蛋白的基因在哪儿。经过一两年,在DNA链的很多地方都找不到基因,大家才开始从另一个角度来考虑,是不是基因就是少?在某种意义上,这是跟中心法则抗争的结果。后来,就得到了占97%的绝大部分DNA链其实都不是编码蛋白质和多肽的结论。得到这个印象后,我没想别的,也不再发展找基因的方法了,而是把我组里的人全部转来研究那97%的非编码。我们一点都不比美国斯坦福大学后来获得诺贝尔奖的安德鲁·法尔(AndrewFire)的工作晚,因为他那篇文章是1996年发表的,而我们1993年就开始搞了。换句话说,我们跟他都是各自独立同时起步的。遗传密码的绝大部分其实并不编码蛋白,这个事实明确以后,一部分敏感的人肯定会转到这方面的研究来。当时国内以真实的遗传密码序列为研究材料的人很少,所以自己把非编码研究作为研究课题转向的对象,这个判断是正确的。


:我学的生物学知识比较浅,只知道中心法则。非编码到底能起哪些作用,您能给我们介绍介绍吗?


:现在知道蛋白质参与的几乎所有的生命过程,非编码序列及其表达产物也都参与。这97%的非编码虽然不是基因,但它也会转录,转录出来的RNA就叫非编码RNA。既然也从DNA双股链上复制出来了,它也一定会有作用。这个东西也折叠,折叠成跟蛋白质一样有空间结构的分子。现在我们知道,它参与生物体内所有重要的生物学过程,它的突变也能导致肿瘤,比如说白血病。现在医院不会去检查这97%的非编码,所以大部分的肿瘤分子标记物都还不能成功检测,能检测出来的只是极少的一部分。大部分东西因为没有检测出来,所以你也不知道它的分子背景是什么,当然也就不能有效的治疗。现在肿瘤的分子诊断实际上还处在早期的阶段,大部分信息没有利用。其他的生物学过程,譬如生长发育也离不开这97%。换句话说,这97%跟3%是相辅相成的,缺了谁都不能形成完整、正常的个体,所以非编码的重要性是非常清楚的。


:非编码RNA不经过核糖体,不表达成蛋白质,就作为RNA直接参与生理功能?


:对,RNA直接起作用。蛋白质起作用的机制是什么?就是因为在核糖体产生的氨基酸序列被折叠成固定的空间结构,然后这个空间结构通过电磁力跟其他分子产生了相互作用。非编码RNA不在核糖体上进一步做蛋白,但它自己是可以折叠的,也折叠出一个结构来,这个结构也是大分子,跟蛋白质没有多少区别,也会产生电磁力,它碰上蛋白质就跟蛋白质作用,碰上另外的核酸就跟另外的核酸作用。过去我们的脑子里没有核酸,只是研究蛋白质与蛋白质的相互作用。其实很多的生理功能,是蛋白质跟核酸相互作用的结果。这方面的研究将会越来越丰富的。


:我对生物物理所也比较关注。成立之初,生物物理所主要做宇宙生物学、放射生物学,后来其研究方向是怎么变化的?


:对,刚开始主要搞放射生物学和宇宙生物学,后来增加仿生学。“文革”以来,因为参与胰岛素晶体结构测定项目和酵母丙氨酸转移核糖核酸项目,又带动了对生物大分子的研究。全国科学大会后,基础研究得到重视,研究所又开展了理论生物学研究,其中一些人做理论建模的用到了神经科学。1980年代以来,主要研究生物大分子和神经科学,在这两个方向都建了国家重点实验室,而以前那些面向国防的研究则越来越弱了。应当说,在“文革”结束以后没有几年就完成了这个转型。


我在生物物理所是特立独行的人,我的方向跟绝大部分人都不一样。这并不是说我在体制外一个人瞎闯,我得到了所里的允许和支持,一直在做一些全新的事。所里给了我创新的空间,这是我很感激的。在这个宽松的环境中,我没有受到什么干预,我想做生物信息学就做生物信息学,想做非编码就做非编码。当然我自己觉得我的抉择是科学的,我也认真在做,我并没有辜负贝先生、沈先生等人给我的自由空间。


:贝先生本人也在做一些理论生物学的研究吧?他也领导了一群人做细胞重建研究,对不对?


:对,但他的理论研究与我们的不一样。他提出一些生物方面的理论假设、理论框架,并不用数学和物理,而我们在很大程度上要建模,要建立一些数学模型。我们经常跟郝柏林、郑伟谋、欧阳钟灿等人讨论,我们的工作语言就是一大堆公式,他不是这样的。


:您怎么看待贝先生的细胞重建研究?这个工作在生物界是有争议的。


:争议主要在于:细胞是高度复杂、高度有序的生命体,在一个很短的时间尺度里,在一堆涣散的分子中重建这个序,从计算和形成的复杂度来讲,恐怕是不太可能的。我个人从来没有参与过这方面的研究。我是个搞理论的人,脑子里多少有一些定量的概念。我觉得,直接从分子层面来建构细胞的信息体系,恐怕是很困难的。我接触过的搞理论生物学的这些人,都是这样的想法,但大家很少说这个事。因为贝先生是我们很尊敬的人,对中国生物物理学的发展起了关键的作用,他毕竟提出了一个全新的想法,对他的想法你可以存疑,可以保留自己的看法。


:您现在跟科大生命科学学院联系的多吗?


:我现在每年都去一次,基本上是讲两个半天。礼拜六上午去,下午作一个生物学前沿讲座,然后礼拜天上午再给贝时璋班做一个讲座,讲完我再回来。

 

(本文获中国科大新创校友基金会资助,摘自即将出版的《中国科学技术大学生命科学访谈录》一书,《科学春秋》获整理者授权刊发。)


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