诺奖得主哈拉尔德·楚尔·豪森（Harald zur Hausen），图源wiki

撰文 | 周    辰

编辑 | 汤佩兰

●     　●     　●

宫颈癌是妇女第二大多发癌症。但是当德国埃朗根-纽伦堡大学病毒学家哈拉尔德·楚尔·豪森（Harald zur Hausen）最初提出是人乳头瘤病毒（HPV）导致宫颈癌的假说时，几乎没有人支持他的发现。

豪森自嘲自己是一个性格固执的德国人，并没有受批评声的影响，在多年的困惑中坚持自己的信念。他的工作帮助其他人开发出抗人乳头瘤病毒的疫苗，现在全球数百万少女通过接种这种疫苗来预防宫颈癌。

2008年，豪森获得的诺奖证书，图片来自nobelprize.org

2008年，豪森因“打破现行教条”发现人类乳头状瘤病毒（HPV）感染是导致宫颈癌的元凶，与两位发现艾滋病毒的科学家共享了这一年的诺贝尔生理学或医学奖，获得一半的奖金。

当时豪森获得诺奖还引发了一些争议，以至于瑞典警方开展了一项反腐败调查，以确定参与HPV疫苗研发的制药公司阿斯利康(AstraZeneca)是否影响了诺贝尔奖评选委员会的两名成员。但是在调查之后，警方并没有提出指控。

令人难以置信的是，豪森最初向制药公司提出研发疫苗时，被一家公司一口回绝，并表示这种疫苗“没有市场”。幸运的是，这种观点后来改变了，HPV疫苗在2006年问世。

1936年，豪森出生在德国盖尔森基兴，他目睹了这个工业城市在第二次世界大战中被每日猛烈地轰炸摧毁。所幸，他和他的家人都在战争中存活了下来。

“当我还是个孩子的时候，我就对生物学、鸟类、其他动物和花卉有着浓厚的兴趣，并在很小的时候就立志要成为一名科学家。” 豪森说，他专注学习，在波恩、汉堡和杜塞尔多夫大学学习医学，于1960年在杜塞尔多夫大学获得医学博士学位，之后他又获得了行医执照。

豪森对传染病和微生物学的兴趣开始于20世纪50年代，当时他还是一名见习医生。“也许是问题的难度吸引了我。” 豪森说，他最初仅仅是单纯地对疾病的感染原因感兴趣，而不是对癌症。当时，病毒在人类癌症中的作用还不为人所知。

1961年，豪森开始在杜塞尔多夫大学微生物研究所从事医学微生物学和免疫学的研究。在那里他花了三年时间试图诱导牛痘病毒在老鼠细胞中产生染色体断裂。“这种病毒和其他许多病毒能对染色体产生影响，但并不非常典型。”

“我没有得到很多帮助，因为在那个地方没有人对这个问题感兴趣。他们只是让我去做。”豪森回忆说。他进一步研究的资源有限，因为德国对细菌和病毒的研究在20世纪60年代才刚刚开始。

“我对自己的处境越来越沮丧”，他说，在熬过一段时间后，他决定找一份别处的博士后职位，最好是美国。

随后，机缘巧合的事情发生了。宾夕法尼亚大学医学院写信给该研究所，询问是否可以有一位年轻的德国人愿意去美国工作。研究所主任想也没想就把信扔了，但后来向豪森提到了这封信。豪森毫不犹豫地把信从垃圾桶里翻出来，去了美国费城。

在那里，著名病毒学家维尔纳·亨利(Werner Henle)和他的妻子格特鲁德·亨利(Gertrude Henle)正在研究新发现的爱泼斯坦-巴尔病毒(Epstein-Barr virus)。病毒诱导了人类染色体的变化，豪森发现这项工作很有趣，“亨利夫妇很温和地向我展示了我不知道的东西，让我获得了很多技术专业知识和经验。”豪森回忆到。

豪森使用核酸杂交法分析DNA，并使用亨利夫妇发明的荧光测试法在少数细胞中检测病毒。费城的经历激发了他的灵感，但豪森对亨利夫妇的观点提出了异议。亨利夫妇认为培养的伯基特淋巴瘤细胞会持续感染，是因为少数被感染的细胞会将病毒传播给其他细胞。豪森的观点则受到溶原性细菌的影响，在溶原性细菌中，噬菌体的DNA存在于所有的细菌细胞中，并可能在个别细胞中被激活产生病毒。他推测，爱泼斯坦-巴尔病毒可能存在于所有的伯基特淋巴瘤细胞中，但只在非常有限的细胞中自发激活。

三年后，德国维尔茨堡大学新成立的病毒学研究所愿意为豪森提供属于他自己的实验室，豪森回到德国，决心检验自己的理论。经过长期艰苦的努力，他最终证明了“非产生病毒的”伯基特淋巴瘤细胞含有泼斯坦-巴尔DNA。“我们第一次证明了病毒可以作为基因组存留在人类肿瘤细胞中，并可能通过基因组修饰这些细胞，使其进入肿瘤生长。”

1972年，36岁的豪森被任命为德国埃尔兰根-纽伦堡大学的病毒学教授，他打算改变自己的研究方向。

科学家曾假设，通常导致尖锐湿疣的性传播感染病毒单纯疱疹2型 (HSV-2)，是导致宫颈癌的原因。研究人员一致认为，生殖器疣通常是由性传播感染引起的。科学家们随后证明了在宫颈癌肿瘤细胞样本中存在HSV-2 DNA，这使得一些人猜测是HSV-2导致了宫颈癌。

但是豪森怀疑这一说法，他发现并非所有的肿瘤样本都含有HSV-2 DNA。他建立了一个项目来检查其他有可能引发宫颈癌的病毒，包括导致皮肤疣的乳头状瘤病毒。他们发现乳头瘤病毒存在不同类型，不是一种单一的病毒。今天，我们知道已经有106种不同的乳头状瘤病毒基因型，可能还会更多。

当时，在病毒引起癌症的研究中，大部分工作都是在美国国家癌症研究所于1964年建立的病毒癌症项目下进行的，每年的预算为5000 - 6000万美元。在发现猫的猫白血病病毒、牛的牛白血病病毒以及逆转录病毒有诱发老鼠和灵长类动物癌症的能力之后，这项工作将重点放在逆转录病毒上。这项工作最终导致了致癌基因的发现，但DNA病毒的研究被忽视，做得很差。

1973年，美国国家癌症顾问委员会发起了一项针对病毒癌症项目的调查，批评该项目对DNA病毒缺乏关注，该报告旨在重新调整该项目的重点，但向公众传达的信息是，大多数关于病毒和癌症的研究都是在浪费钱。

1974年，豪森参加了一次在美国佛罗里达举行的国际会议，发表宫颈癌中不存在单纯疱疹病毒的报告。就在他即将发言之前，一位来自芝加哥的研究人员宣布，他在一个宫颈癌标本中分离出了40%的单纯疱疹病毒基因组。听众们沉默地听着豪森的演讲，并认为他的(现在已被证明是正确的)结果缺乏敏感性而不予理会。那是他职业生涯的低谷。

1977年，豪森担任德国弗莱堡病毒学研究所所长，他和团队继续深入研究人类乳头瘤病毒。

1979年末，他的同事成功分离并克隆了第一个生殖器疣HPV-6的DNA。但令人失望的是，HPV-6不存在于子宫颈癌细胞中。

不久之后，研究小组分离出HPV-11，并在宫颈癌活组织检查中发现了与此相关的序列。接下来，研究所的成员又成功地从宫颈癌活组织切片中克隆出了一种新型的HPV-16。他们立即证明了在大约一半的宫颈癌活检中存在HPV-16。该研究所随后分离出HPV-18，它与另外17%-20%的宫颈癌有关。

1983年，豪森成为位于海德堡的德国癌症研究中心主任，他花了大量时间重新关注研究的方式，引入同行审查，并打破不同研究机构之间的障碍。他鼓励研究人员减少对小鼠模型的依赖，更多地与临床医生合作。他与大学医院建立了临床合作单位，在他担任主任的最后两年里，他与海德堡大学搭建了一个综合性癌症中心的基础。

Hpv疫苗 图源：kelsey-seybold.com

1984年，豪森与制药公司接洽，希望开发一种对抗人乳头瘤病毒(HPV)的疫苗。他确信，绝大多数宫颈癌都是由人乳头瘤病毒引起的。“病毒的结构相当简单，应该有可能生产一些东西。但我接触的公司不相信这可以盈利，并表示有更紧迫的问题需要解决。”

20世纪80年代末，科学家们使用了聚合酶链反应(PCR)等分子技术，以更有效地从样本中获取遗传信息。利用这些技术，世界各地的许多研究人员在许多类型的组织样本中发现了HPV DNA。这些发现削弱了豪森关于HPV导致宫颈癌的说法。豪森后来认为，由于这类技术许多都是新的，缺乏培训和交叉污染导致了错误的结果。

“在这段时间里，我十分沮丧。” 豪森表示，“人们开始怀疑乳头状瘤病毒在癌症中的作用。制药公司也不再对这个事情感兴趣了。宫颈癌是世界上主要的癌症之一，它导致了很多女性的死亡。如果我们最初认为的这种病毒一定是病原体的信念得以贯彻，我们就会更早开始研制疫苗。”

到1991年，一些流行病学研究证实，乳头状瘤病毒确实是宫颈癌的病原体。2003年3月，豪森从主任的职位上退休，但继续在该中心工作。

“HPV是最常见的性传播病毒，但15或20年后才会出现癌症，人们可能会认为自己没有风险。”HPV感染通常发生在15至22岁之间。宫颈癌在40到45岁之间最常见。尽管男性也有这种病毒，但阴茎癌的发病率仅为宫颈癌的5%。在世界各地，15到45岁的年轻男性比同年龄段的女孩拥有更多的性伴侣。他们比较容易传播感染，本身不会发展成子宫颈癌。

HPV在子宫颈癌中的发病机制 图源：nobelprize.org

雌性激素可能会刺激产生病毒的细胞和癌细胞的“永生化”。吸烟等其他因素会增加患癌症的可能性，但豪森相信，只要时间一长，HPV病毒就能单独起作用。

“宿主细胞基因组的改变当然可以由于化学或物理致癌物而发生，但也可以由于病毒癌蛋白自身的突变活动而发生。它们的长期表达会导致突变的积累，从而导致肿瘤的发生。”、“如果你给它时间，如果免疫系统没有清除它，那么女性患癌症的风险就很高。我们今天看到，以前严格区分化学、物理和生物致癌物是无稽之谈。这些因素之间有非常密切的相互关系。”

已知的HPV类型约占宫颈癌的90%，其他类型的HPV可能只占总数的一小部分。一些“低风险”的HPV类型，如6型和11型，很少会引发其他癌症。豪森相信，最终将会有一种疫苗覆盖几乎所有高危乳头瘤病毒类型。他也强烈建议不论男女都应该接种HPV疫苗。然而，他担心疫苗的价格将超出发展中国家的能力。

德国癌症研究中心的研究人员在继续寻找更便宜的替代品，豪森相信，疫苗可以在未来20年内大幅降低宫颈癌的风险。他的工作生涯一直在寻找证明乳头状瘤病毒作用的证据，尽管道路漫长而曲折，但他并不后悔坚持下去。

“我的一些同事认为我有点愚蠢，因为我整个职业生涯都在关注一件事——致癌物的感染因子。许多早期和我一起工作的人都改行做了别的事情。我认为，这些慢性疾病需要科学方面的持续参与”，豪森表示，“我相对安静，不是一个咄咄逼人的人，但我认为我能说服人们去做必要的事情。”

参考文献

http://www.academia.dk/Blog/wp-content/uploads/harald-zur-hausen.pdf

https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2008/hausen/biographical/

https://embryo.asu.edu/pages/harald-zur-hausen-1936

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3277186/

https://www.dw.com/en/nobel-prize-winner-zur-hausen-the-low-vaccination-rate-is-a-great-scandal/a-44765290

http://www.surinenglish.com/lifestyle/201710/06/harald-hausen-people-vaccinate-20171006103350-v.html